T-CELL SIGNALLING AND AUTOIMMUNITY: MOLECULAR MECHANISMS OF DISEASE Nature Reviews Immunology 2, 427 -438 (2002) | |||||
 (Рис.1.) | Potential mechanisms of autoimmunity.  (Рис.2.) | The Cbl family of molecules links to numerous signalling cascades.  (Рис.3.) | Activation of the PI3K–PKB signalling pathway contributes to autoimmunity by inhibiting Fas-mediated apoptosis.  (Рис.4.) | Is PI3K a central molecule that regulates autoimmunity by multiple mechanisms PI3K signalling pathways |
Генетические манипуляции на мышах пролили свет на молекулярные мехнизмы аутоиммунных заболеваний. Начата идентификация путей, с помощью которых сигнальные каскады м.б. прерваны, что предваряет возникновение аутоиммунитета (autoimmunity). Предлагается новая модель индукции T-cell-обусловленных autoimmune diseases. Установлены способы. с помощью которых изменение жизнеспособности Т клеток и дефекты ингибирующих путей передачи сигналов Т клеток м. вносить вклад в аутоиммунитет.
Доступный репертуар Т клеток — который модифицируется с помощью взаимодействий с self-peptide–MHC комплексами в тимусе и в периферических тканях — является ключевым фактором в развитии аутоиммунных болезней.
Аутоиммунность возникает, как полагают, благодаря дефектам толерантности периферических Т клеток, молекулярной мимикрии или дефектам в регуляции Т клеток. Предлагается новая модель развития аутоиммунитета с помощью аберрантного гомеостаза периферических Т клеток.
Изменения компонетов передачи сигналов Т клетками, которые затрагивают Т-клеточные ингибирующие пути передачи сигналов или выживаемость Т клеток м. вызывать возникновение аутоиммунности.
Семейство Cbl белков выполняет негативную регуляторную роль в передаче сигналов Т клетками и связаны с аутоиммунностью.
Путь phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), который включает phosphatase and tensin homologue (PTEN) и protein kinase B (PKB), способствует выживанию Т клеток путем взаимодействия со многими путями клеточной гибели, включая Fas-обусловленный апоптоз.
Forkhead transcription factor FKHRL1 является нижестоящей мишенью для сигналов PKB и м. спосоствовать выживанию Т клеток путем ингибирования транскрипции про-апоптических генов, таких как Bim.
Forkhead transcription factor FOXP3 является важным регулятором гомеостаза лимфоцитов, но это не связано с его ассоциацией с путем PI3K–PKB. Мутации в FOXP3 коррелируют с аутоиммунным фенотипом scurfy мышей и аутоиммунной болезнью человека IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).
| BAFF: A FUNDAMENTAL SURVIVAL FACTOR FOR B CELLS Nature Reviews Immunology 2, 465 -475 (2002) | |||
 (Рис.1.) | Interactions between BAFF, APRIL and their receptors APRIL-R, BCMA, TACI and BAFF-R.  (Рис.2.) | Survival signals during B-cell maturation.  (Рис.3.) | BAFF-mediated B-cell maturation: possible mechanisms.  (Рис.4.) | Model for the involvement of BAFF in peripheral immune tolerance.  (Рис.5.) | The potential effects of elevated BAFF levels on MZ and B1 B cells. |
B-cell-activating factor of tumour-necrosis-factor family (BAFF) повышает жизнеспособность В клеток — функция, которая незаменима для созревания В клеток — и играет роль в усилении иммунного ответа. Более того, избыточная экспрессия BAFF обусловливает тяжелые аутоиммунные заболевания у мышей и повышенные уровни в сыворотке BAFF обнаруживаются у некоторых пациентов с аутоиммунными заболеваниями.
B-cell-activating factor (BAFF) член семейства (TNF) является тримерным связанным с мембраной или раствовримым фактором, который связывается с тремя рецепторами — BCMA (B-cell maturation antigen), TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand (CAML) interactor) и BAFF-R (BAFF receptor) — все они экспрессируются в В клетках. TACI и BAFF-R выявляются также в Т клетках. BAFF и APRIL (a proliferation-inducing ligand) — др. член семейства TNF — связываю общие рецепторы TACI и BCMA.
BAFF является фактором жизнеспособности для В клеток, который контролирует созревание В клеток. BAFF-дефицитные мыши лишены зрелых В клеток. BAFF поддерживает жизнеспособность незрелых Т2 В клеток и возможно зрелых В клеток, но не B1 B клеток.
BAFF-R контролирует созревание B-клеток, а TACI контролирует гомеостаз В клеток и независимую от Т-клеток иммунную реакцию, тогда как роль BCMA все еще неизвестна.
BAFF ко-стимулирует иммунный ответ В клеток. Мыши, которые являютися трансгенными по BAFF имеют повышенные количества В клеток — в частности, T2 и marginal-zone (MZ) B клеток — и повышенные уровни аутоантител и это ведет к нефриту, а также Sjogren's-подобному синдрому.
MZ-like B клетки выявляются в воспаленных тканях BAFF-трансгенных мышей, это указывает на непосредственную роль этих клеток в патогенезе аутоиммунных заболеваний.
Повышенные уровни BAFF обнаруживаются в сыворотке пациентов с различными в-клетками опосредованными аутоиммунными заболеваниями. BAFF играет роль в жизнеспособности и/или росте В-клеток лимфом.
BAFF м. рассматриваться как первичная мишень для терапевтических вмешательств.
| ||||