Lysosomal storage diseases
Болезни Накопления

ENZYME REPLACEMENT AND ENHANCEMENT THERAPIES: LESSONS FROM LYSOSOMAL DISORDERS
Robert J. Desnick & Edward H. Schuchman
Nature Reviews Genetics 3, 954 -966 (2002)



(Рис.1.)  |  Lysosomal enzyme sorting by the mannose-6-phosphate receptor system.


(Рис.2.)  |  Proposed mechanism of enzyme rescue by pharmacological chaperones.


(Box 1.)  |  The role of the endosomal–lysosomal apparatus

В последнюю декаду завсвидетельствованы существенные успехи в лечении наследуемых метаболических нарушений, особенно лизосоных болезней накопления (storage diseases), группы более, чем из 40 нарушений, каждое из которых обусловлено дефицитом лизосомного фермента или белка. В последние годы и заместительная и усиливающая ферментная терапия разработаны для этих заболеваний.
Lysosomal storage diseases (LSDs) вызываются мутацими в генах, которые кодируют лизосомные белки, в большинстве случаев лизосомные ферменты.
Большая часть стратегий лечения LSDs базируется на замещении отсутствующего или дефектного лизосомного белка в соотв. сайте-мишени для данной патологии.
D 1990s, несколько 'прорывных' технологий привели к быстрому развитию enzyme replacement therapy (ERT) для LSDs. Сюда вошли: развитие систем экспрессии для лизосомных белков у кариот; и конструкция новых мышиных моделей для LSDs с помощью генного таргетинга.
Предварительные исследования на животных моделях продемонстрировали эффективность ERT для лечения LSDs, но были идентифицированы для нее и ограничения, включая неспособность доставлять эффективно экзогенные ферменты в централную нервную систему (ЦНС).
ERT стало доступным для первого LSD — болезни type I Gaucher — в 1991, и затем 10 лет применения у более чем 3,000 пациентов выявили высокую эффективность и безопасность такого леения.
ERT разработана также для болезни Fabry и теперь проводятся клинические испытания для нескольких др. LSDs.
Теперь оцениваются новые терапевтические стратегии для LSDs, включая chaperone-опосредуемая enzyme enhancement therapy (EET).
Одним из принципиальных преимуществ EET по сравнению с ERT является возможность лечения заболеваний, затрагивающих ЦНС, т.к. низкого молекулярного веса фармакологические хапероны (chaperones) способны пересекать барьер кровь-головной мозг.