Были изучены основные нарушения у 5,581 детей с Down syndrome (DS). Преобладание 23 различных врожденных уродств при рождении детей с синдромом Дауна определяли по сравнению с non-DS детьми. Риск возрастал примерно 300 раз для annular pancreas, cataracts (катаракты) and duodenal atresia (атрезии двенадцатиперстной кишки) и примерно в 100 увеличивался риск megacolon (мегаколона)и small choanal atresia. Атрезия пищевода, ануса и тонкого кишечника (еsophageal, anal and small bowel atresia), преаксиальная полидактилия и омфацель (omphalocele) обнаруживали увеличение риска 10-30 раз. Статистически достоверное увеличение риска в 3-5 раз выявлено для расщепления неба, неба/губы и дефектов конечностей (limb deficiencies). Риск не был увеличен для дефектов нервной трубки, гидроцефалии, микротии, агенеза почек или тяжелого дисгенеза , гипостпадии и др. форм полидактилий. Расщепления рта (оral clefts) встречались чаще у DS в Шведском материале по сравнению с двумя другими.

Дефекты сердца выявлялись у 26% детей всех 3-х выборок, однако 28% дефектов сердца не удалось специфицировать. Дети DS, рожденные матерями моложе 25 лет, имели значительно более высокий риск мегаколона и имели тенденцию к увеличению риска атрезии пищевода и ануса с возрастом матерей. Отмечено снижение риска сердечных дефектов для матерей тинейджеров, хорошо выраженное для дефектов эндокардиальных подушек и дефектов межжелудочковой перегородки (Kallen et al., 1997).

Идентифицирован ген для критической области синдрома Дауна DSCR1 (HGMW-approved symbol), из области 21q22.1-q22.2, которая обнаруживает высокий уровень экспрессии в головном мозгу и сердце плодов человека. Высокий уровень экспрессии РНК в головном мозге молодых крыс по сравнению со взрослыми указывает на возможную роль этого гена с развитии ЦНС. Установлена геномная организация DSCR1 и идентифицированы 3 дополнительных альтернативных первых экзона . DSCR1 занимает примерно 45 kb геномной ДНК и представлен 7 экзонами, 4 из (exons 1-4) являются альтернативными первыми .В се экзоны фланкированы splice junctions, что подтверждается consensus AG-GT мотивом. Exon 2 обнаруживается в головном мозге плодов и печени. Экзоны 1 and 4 дифференциально экспрессируются у плодов в головном мозге, легких, печени и почках и во всех исследованных взрослых тканях, за исключением того, что экзон 1 не обнаруживается во взрослых почках, а экзон 4 во взрослом головном мозге (Fuentes et al., 1997).

Мыши с трисомией 16 (Ts16) являются генетической моделью трисомии 21 (Ts21) у человека. Оба типа трисомии связаны с возникновением дефектов атрио-вентрикулярной перегородки. На 17 или 18 день(full term = 19 days) обнаруживался спектр нарушений образования атрио-вентрикулярной перегородки двух типов. В одном случае атриовентрикулярное соединение разделяется на правлое и левое отверстие языком ткани, соединяющей две створки клапанов, которые соединяются с межжелудочковой перегородкой в разной степени. Во втором общее атрио-вентрикулярное соединение соединяется исключительно с левым желудочком. Во всех сердцах имеется дефекты ostium primum atrial и межжелудочковой перегородки вместе с аномальным вентрикуло-артериальными сооединениями.

Ни одно сердце не имело типичной морфологии, характерной для синдрома Дауна у человека (сбалансированное общее атриовентрикулярное соединение, защищаемое (guarded) общим клапаном, с аортой, связанной исключительно с левым желудочком) (Webb et al., 1997).

Частота

При синдроме Дауна нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы являются частым симптомом и представляют собой одно из проявлений самого заболевания . Сведения о частоте встречаемости заболеваний сердца у больных с синдромом Дауна в современной научной литературе достаточно противоречивы. Клинически врожденные пороки сердца у детей с синдромом Дауна выявляются в 20-63% .На секционном материале врожденные пороки сердца и крупных сосудов встречаются в 45-73%. Итак примерно 40% ВПС при синдроме Дауна по сравнению с 2% в общей популяции (Ferencz et al., 1989), причем большая часть ВПС является atrioventricular septal defect (AVSD). Согласно Baltimore-Washington Infant Study (Ferencz et al., 1993) у детей с трисомией 21, родившихся с ВПС 55% из них имеет AVSD по сравнению с 2,5% AVSD у детей, родившихся с несиндромальными пороками сердца. Группа детей с трисомией 21 составляет 66% от всех случаев AVSD.

Патогенез

У человека гены, кодирующие цепи α1(VI) и α2(VI) коллагена типа VII, локализованы в длинном плече хромосомы 21 (21q22.3),в области критической для синдрома Дауна. Ген же, кодирующий цепь α3(VI) локализован в хромосоме 2 вблизи локуса фибронектина. Увеличение дозы генов при трисомии 21 обусловливает дополнительную продукцию цепей α1(VI) и α2(VI), но не α3(VI), что приводит к продукции стоихометрического коллагена VI с соотношением цепей 3:3:2. Показано, что в коже детей с трисомией 21 количество коллагена типа VI повышено и это сопровождается нарушениями структуры ВКМ, однако подобных исследований на сердце не проводилось.

Мыши с трисомией(Ts16) являются моделью Down's syndrome и имеют почти 100% atrioventricular septal defects (AVSDs).У трисомных (Ts16) эмбрионов мыши выявлено меньше мезенхимных клеток в верхних и нижних подушечках. Объем же подушек у трисомиков был выше, чем в норме на 11-12 день беременности. Поэтому плотность клеток была заметно более низкой. Следует отметить, что объем подушек у трисомиков был больше уже на стадии 18 сомитов, т.е. еще до инвазии подушек мезенхимными клетками. Архитектура сердечной трубки Ts16 на стадии 15-25 сомитов была слегка аномальной. Это выражалось в угле между осью атириовентрикулярного канала и первой глоточной щелью, который значительно больше у трисомиков на 9,3-21,7^o и обнаруживает другую взаимосвязь со стадиями сомитов по сравнению с нормой.

Увеличение объема подушек и аномалии сердечной трубки обнаруживались уже на стадии 18-20 сомитов, когда в подушках мало или нет клеток. Возможно, что увеличение объема подушек затрудняет прохождение индуцирующих трансформацию сигналов от миокарда в эндокард. Нарушение формы подушек и клеточного содержимого может приводить к AVSD. На возникновение дефекта влияет и аномальное расположение сердечной трубки. Эти данные указывают на то, что первичный кардиальный дефект у Ts16 мышей м.б. локализован в миокарде и влияет на форму сердечной трубки, это приводит к тому, что заселение мезенхимными клетками эндокардиальных подушек происходит позднее(Webb et al., 1996).