Генетическая обусловленность

    Установлено, что наследственные множественные экзостозы связаны с тремя локусами 8q24(EXT1),11p11-13(EXT2) и 19p(EXT3). EXT1 и EXT2 кодируют гликозилтрансферазы, участвующующие в синтезе гепаран-сульфата. Эти гены обнаруживают 99% и 95% гомологии с соответствующими генами человека. У мыши идентифицирован еще один ген этого семейства EXTL1, идентичный на 74% с соотв. геном человека. Все три гена обнаруживают экспрессиию на эмбриональной стадии, например в развивающихся зачатках конечностей. Однако профили их экспрессии различны. Правда паттерн экспрессии EXT1 и EXT2 одинаков.
   Хрящевая шапочка экзостозов часто обнаруживает ту же структурную организацию как и ростовая пластинка хряща и трабекулярную и периостальную кость, продолжающиеся в подлежащую кость. Подтвержадется модель, согласно которой локальные дефекты с передачи сигналов hedgehog обусловливают локальные дефекты в формировании перихондральной кости. Перихондральной формирование кости - процесс, при котором кость формируется вне и вокруг хряща в результате чего образуется костная манжетка, окружающая поздние гипертрофированные хондроциты. Формирование манжетки скоординировано со скоростью дифференцировки хондроцитов в хряще. Очевидо один и тот же механизм контролирует дифференцировку хондроцитов и контролирует формирование перихогндральной кости. Участие перихоандрия в контроль дифференцировки хондроцитов хорошоо известно и проявляется во взаимодействии прегипертрофических хондроцитов и остеогенных клеток перихондрия на пути Ihh/PTHrP/BMP. Таким образом, экспрессия Ihh в периходнриальном хряще и локализация Hh рецепторов в перихондрии делает Ihh/PTHrP/BMP путь возможным кандидатом для регуляции перихондральной оссификации. Ihh нулевые мутации неспособны давать остеобласты для эндохондриальной кости и костная манжетка не образуется.
   Предполагается, что множественные экзостозы возникают у гетерозиготных по EXT1 или EXT2 мутантному гену в результате соматических мутаций еще одного гена в хондроцитах пограничной линии или остеогенных клетках перихондриума. Вторая соматическая мутация должна подавить экспрессию EXT1 или EXT2 и вызывать локальный дефект в формировании перихондральной кости. В этой модели количество экзостозов у пациента определяется не только количеством таких вторичных дефектов, но и локализацией клеток, в которых возникают подобные вторичные дефекты. На эту роль вторичного соматического гена может претендовать один из генов EXTL семейства, EXTL1, который обнаруживает соответсвующий паттерн экспрессии. Интересен еще один аспект дальнодействия сигналов IhhюPTHrP. Это может обеспечиваться ВМР
   Сравнительное изучение доменов экспрессии Indian hedgehog (Ihh) и ВМР показало, что границы экспрессии Ihh в хондроцитах влияют на изменения уровня экспрессии некоторых ВМР генов в соседнем перихондриуме. Показано, что неправильная экспрессия Ihh непосредственно активирует экспрессиию ВМР2 и ВМР4 независимо от состояния дифференцировки фланкирующих хондроцитов. Напротив изменения в экспрессии ВМР5 и ВМР7 в перихондриуме соответствуют нарушенному состоянию дифференцировки фланкирующих хондроцитов. Кроме того Noggin и Chordin, которые экспрессируются в элементах разивающегося хряща, также меняют паттерн своей экспрессии после неправильной экспрессии Ihh. таким образом, члены сигнального пути BMPюNoggin связаны в сложную ауторегуляторную сеть.