Рис.1. | Mechanisms of pathogenesis in fragile X syndrome.
Рис.2. | Molecular and biochemical basis of Friedreich ataxia.
Рис.3. | Mechanisms of pathogenesis in polyglutamine diseases.
Рис.4. | Mechanisms of pathogenesis in dystrophia myotonica 1 and 2.
Табл.1 Inheritance patterns and clinical features of unstable repeat expansion disorders
Табл.2 Molecular features of unstable repeat expansion disorders
| Список онтогенетических и дегенеративных заболеваний, которые обусловливаются экспансией нестабильных повторов, продолжает расти и сейчас он включает 20 болезней. Патогенетические механизмы, которые лжат в основе этих нарушений, связаны или с потерей функции белка или избытком функции на уровне белка или РНК. Общая тема выявляется внутри и между этими разными классами заболеваний; напр., среди нарушений, которые вызываются механизмами избыточной функции, измененные конформации белков являются центральными в патогенезе, ведущими к изменениям в активности или уровня белка. При всех этих заболеваниях, контекст увеличенных повторов и их обилие, субклеточная локализация и взаимодействия белков и РНК, которые затрагиваются, играют ключевую роль в фенотипах, специфичных для болезней.
Болезни экспенсии нестабильных повторов являются разнородной группой заболеваний, которые обусловлены увеличением области trinucleotide, tetranucleotide, или pentanucleotide повторов. Позиция повторяющихся последовательностей предопределяет или патогенный мехенизм, приводящий к потере функции белка, изменению или усилению функции или а к аномальным РНК-белковым взаимодействиям.
Нарушения, которые вызываются механизмами потери функции, включают нейро-онтогенетические нарушения ломкости Х FRAXA и FRAXE и дегенеративное нарушение, атаксию Friedreich. При этих нарушениях экспансия повторов приводит в результате к транскрипционному молчанию и потере генного продукта.
Понимание роли FMRP в FRAXA (translational regulation at the synapse), FMR2 в FRAXE (transcription/signalling), и frataxin в FRDA (mitochondrial protein) проливает свет на патогенез и пути терапии.
Нарушения экспансии повторов, которые обусловливаются изменениями функции белка - polyglutamine болезни - включают несколько spinocerebellar атаксий, болезнь Гентингтона, спинальную и бульбарную мышечнцю атрофию, и dentatorubral-pallidoluysian атрофию. Эти нарушения имеют много общих точек патогенетических конвергенций, такх как неправильная укладка белка и его накопление, но имеются и уникальные аспекты, которые предопределяются нормальной функцией болезненных белков.
Растут доказательства, подчеркивающие важность белкового контекста - белковых последовательностей, в которых возникают полиглютаминовые экспансии - в качестве ключевого детерминанта патогенеза с модуляцией функции, управляемой с помощью увеличенного полиглютаминового тракта.
Сравнительно недавно выявлено изменение функции РНК и/или взаимодействия в качестве патогенетического механизма нарушений при экспансии повторов. Эти изменения лежат в основе dystrophia myotonica 1 и 2 (DM1 и DM2) и синдрома fragile X tremor/ataxia.
При DM1 и DM2, имеющиеся данные показывают, что увеличенные РНК транскрипты ведут к дисрегуляции специфических РНК-связывающих белков; это приводит в результате к аберрантному сплайсингу некоторых транскриптов и к широкому мульти-системному фенотипу.
Помимо сходства внутри классов нарушений экспансии повторов некоторое сходство существует также и между классами. Сюда входит вжаность функции нормального белка при белок-обусловленных нарушениях, а доказательства неправильной упаковки белка при заболевании, которые обусловливаются как увеличенными белками, так и увеличенными РНК.
Конвергения между РНК- и белок-обусловленными заболеваниями на компонентах кухни контроля качества белка, указывает на то, что экспансия повторов или РНК или белка может приводить к общим механизмам клеточной реакции.
Позднее начало многих нейродегенеративных нарушений экспансии повторов создает окно для терапевтических вмешательств.
|