Посещений:
FALS and Copper
FALS и Медь

Copper could be a culprit in Lou Gehrig disease
Leslie A. Pray (lpray@nasw.org)
The Scientist, Volume 17 | Issue 11 | 33 | Jun. 3, 2003


References
1. J.R. Subramaniam et al., "Mutant SOD1 causes motor neuron disease independent of copper chaperone-mediated copper loading," Nat Neurosci, 5:301-7, 2002.

2. A.I. Bush, P.C. Wong, "Is ALS caused by an altered oxidative activity of mutant super-oxide dismutase?" Nat Neurosci, 5:919-20, 2002.

3. M. Hafezparast et al., "Mutations in dynein link motor neuron degeneration to defects in retrograde transport," Science, 300:808-12, May 2, 2003.

4. J.S. Elam et al., "Amyloid-like filaments and water-filled nanotubes formed by SOD1 mutant proteins linked to familial ALS," Nat Struct Biol, published online May 19, 2003, doi:10.1038/nsb935
Courtesy of John Hart
 Filamentous arrays of FALS SOD1
10 лет назад была установлена связь familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS) с мутациями в гене SOD1 (superoxide dismutase 1), которая кодирует медь-содержащую superoxide dismutase, известную как CuZnSOD. Т.к. этот энзим нуждается в меди и цинке для своей функции, то ассоциация между SOD1 и FALS поставила перед исследователями вопрос, не м. ли медь выполнять этиологическую роль в начале или преогрессии этого фатального нейродегенеративного заболевания, называемого также болезнью Lou Gehrig disease. Наследуемая форма составляет около 10% от случаев ALS; большинство случаев спорадично.
Медь, подобно др. металлам, является существенным микроэлементом, но она обладает огромным потенциалом в возникновении нарушений. "Слишком большое количество меди в несоответствующем месте будет сбивать с толку (slew) все оксидативные реакции," объясняет Ashley Bush из Harvard University. CuZnSOD является защитным антиоксидантом, но если мутация в SOD1 будет каким-то образом делать CuZnSOD неспособной связывать правильно медь, то многие вещи будут происходить неправильно.
Согласно одной из моделей этиологии FALS, гипотезе оксидативных повреждений, медь вызывает оксидативные нарушения. ведущие к FALS. Др. более популярная гипотеза олигомеризации говорит, что неправильная упаковка и агрегация CuZnSOD вызывает FALS. В последнем случае медь м. участвовать или не участвовать.
Philip Wong из Johns Hopkins с соавт.,кажется, развенчали гипотезу оксидативных повреждений, показав, что нокаутные CCS-/- мыши все еще имеют ALS-подобную болезнь.1 Авт. отмечали, что CCS кодирует metallochaperone, который проводит медь через цитоплазму к местам ее связывания на белке CuZnSOD. Без него медь не м. достичь места своего предназначения. Т.к. нокауты приводили к болезни без copper-bound CuZnSOD, то авт. заклюили, что зависимая от меди активность мутантного CuZnSOD не играет роли в патогенезе FALS. А значит медью обуславливаемые оксидативные нарушения не имеют ничего общего с FALS: если медь не м. соединяться с CuZnSOD, то очевидно, она не м. катализировать каки-либо оксидативные реакции. Но, говорит Bush, CuZnSOD имеет другие, не специфичные для CCS сайты, к которым м. присоединяться медь и вызывать повреждения.
В статье в Nature Structural Biology, John Hart и др. из University of Texas Health Science Center in San Antonio, и Joan Valentine's группа из University of California, Los Angeles, описали как мутантный CuZnSOD кристаллизуется в амилоид-подобные филаменты, которые напоминают те, что встречаются при болезни Алцгеймера. Эти специфические мутанты не м. связывать сильно металл и, по-видимому, не нуждаются в меди для своей агрегации, говорит Valentine. Итак, хотя эти находки согласуются с гипотезой олигомеризации и не обязательно поддерживают медную гипотезу. Но с FALS связано более 90 отличных мутаций SOD1, многие из которых связывают медь (и цинк) очень сильно, то есть все основания to cover.4
Медь не единственный потенциальный виновник; некоторые ученые подозревают, что и цинк играет роль. Недавно международная группа исслдедователей связала FALS с мутациями в совершенно др. гене, Dnchc1.3 And for some, including Valentine, "The big challenge is to figure out what causes sporadic ALS. Clearly, the pathology is the same, but where does it begin to be the same?" As to whether copper plays a role, Valentine says, "It is too soon to speculate."
Сайт создан в системе uCoz