Одна пятая из большого числа людей с преждевременной коронарной болезнью сердца имеют также familial combined hyperlipidaema (FCHL). Характеризующаяся общим высоким уровнем холестерола и/или триглицеридов, FCHL сцеплена с локусом в 1q21-q23, который участвует также в типа II диабете. Paivi Pajukanta и др. исследовали эту область и обнаружили, что FHCL ассоциирует с геном, который кодирует upstream transcription factor 1 (USF1), белок, который участвует в регуляции некоторых генов метаболизма глюкозы и липидов.

FCHL | USF1

Рассмотрены 4 функциональна родственных гена-кандидата на 1q21 в 60 Финских семьях. Эти гены кодируют thioredoxin interacting protein (TXNIP), retinoid X receptor gamma (RXRG), apolipoprotein A-II (APOA2) и сам USF1. Хотя TXNIP лежит в основе эквивалентного заболевания у мышей, анализ последовательностей у 60 FCHL пробандов не выявил подобной ассоциации у людей. Сходным образом, ни один из SNPs, которые были выявлены в RXRG или APOA2 не обнаружили связи с этим заболеванием. Проверка USF1 оказалась более продуктивной. Широко распространенные аллели в двух 2 SNPs (usf1s1 и usf1s2), которые разделены 1,239 bp оказались сцепленными и ассоциированы с FCHL и с высокими уровнями триглицеридов в сыворотке. Дальнейшие 4 SNPs были связаны с повышенными уровнями триглицеридов у мужчин, и имели размер ассоциированной области в 46 kb. Эта область включает также соседний F11 рецепторный ген (F11R). Авт. установили, что USF1 участвует в сложном FCHL фенотипе скорее, чем только в повышении уровня триглицеридов, продемонстрировав ассоциацию usf1s1-usf1s2 комбинации с повышенным уровнем apolipoprotein B, повышенным общим холестеролом и пиком малого размера частиц низкой плотности липопротеина.

Исследователи затем определяли экспрессию генов в биоптатах от индивидов с USF1 'risk' гаплотипом, используя 'protective' гаплотип для сравнения. Гены, которые участвуют в метаболизме жира, были upregulated более часто, чем это ожидалось у тех, что имели 'risk' гаплотип, тогда как подавленные гены включали компоненты immune-response machinery. С почти со 100 дифференциально экспрессирующимися генами вместе, кажется, что USF1 risk гаплотип ответственен за изменения в экспрессии генов в этих выборках.

Т.к. уровни стабильной экспрессии самого USF1 оказываются сходными у 'risk' индивидов и индивидов, не несущих risk гаплотипа, то авт. предположили, что нет прямого эффекта ассоциированного аллеля на транскрипцию USF1 , по крайней мере в жировой ткани. Вернувшись к геномным последовательностям, которые фланкируют risk гаплотип, были найден высоко законсервированный элемент в 60-bp, который присутствует в 91 гене человека. Предполагается, что это возможно новый cis-действующий регуляторный элемент regulatory element.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять механику связи между USF1 аллелями и FCHL фенотипом, данная работа привязывает ген к сложной генетической сети при данном нарушении и намекает на его роль в диабете .