The LMNA gene encodes two protein products, lamin A and lamin C — both are components of the nuclear lamina. Now, Eriksson et al. and de Sandre-Giovannoli et al. show that a silent mutation in this gene causes Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome (HGPS), a rare disorder that results in premature ageing and shortened lifespan.

HGPS

Eriksson et al. идентифицировали область в 4.82-Mb на хромосоме 1q , которая скорее всего содержит ген, отвечающий за HGPS; но какой из ~80 генов-кандидатов ответственен? Они начали изучение с LMNA, т.к. мутации в этом гене, ка уже было известно, ассоциируют с широким спектром нарушений у человека. Они секвенировали этот локус от 23 пациентов и обнаружили, что 18 выборок содержат одну и ту же молчащую замену в экзоне 11 (GGC>GGT). Авт. оказались способны показать, что эта мутация появилась de novo в 8 случаях, когда были доступны выборки ДНК от родителей и страждущих. Гены lamin от двух пациентов были секвенированы в исследовании de Sandre-Giovannoli's, они также содержали данную мутацию.

Как м. эта молчащая замена отвечать за столдь тяжелый фенотип? Reverse-transcriptase polymerase chain реакция и Western блот анализ показали, что мутации вызывают частичную активацию cryptic splice-сайта. Итак, хотя затронутые индивиды и экспрессируют дикого типа lamin A, но мутантный по экзону 11 аллель продуцирует вариант, который лишен 50 аминокислот в экзоне 11. Эта делеция м. удалять сайт протеолитического расщепления, который необходим для генерации зрелого lamin A из своего длинного предшественника. Lamin C не затрагивается, т.к. он кодируется только экзонами 1–10.

Высокая частота молчащих замен делает разработку молекулярной диагностики для этого нарушения вполне возможной. Но какова генетическая основа других 5 случаев HGPS в исследовании Eriksson's? Один индивид несеёт законсервированную замену в том же самом кодоне, которая также активирует cryptic splice-сайт, а др. имеет мутацию в экзоне 2 LMNA. Однако, выборки фибробластов от носителей uniparental-disomy и paternal-deletion не обнаруживали каки-либо мутаций в LMNA. Авт. полагают, что митотические кроссоверы м. появляется в культуре фибробластов и эти клетки м. восстанавливать мутантные аллели — однако, они оказались не в состоянии тестировать эту гипотезу.

Обе группы установлили, что страдающие HGPS имеют аномальные нерегулярной формы ядерные мембраны. Как этот дефект связан с преждевременным старением все ещё остаётся совершенно непонятным. Но будущие исследования с использованием Lmna-нокаутных мышей и мышей с дефектами процессинага lamin — которые имеют фенотип, напоминающий тот, что у пациентов с HGPS — д. позволить получить ответы на некоторые вопросы.