Hirschprung,s (HSCR, aganglionic megacolon) болезнь частое врожденное нарушение (1/5000 живых новорожденных). Она характеризуется отсутствием энтерических ганглиев варьирующей длины задней кишки, ведущей к обструкции толстого кишечника. Две клинические формы различают на базе длины аганглиогенного сегмента: короткого сегмента HSCR (80%) и длинного сегмента HSCR (20%). М бывает изолированной (не-синдромальной) в 70% случаев и синдромальной формой в 30% случаев (1). Семейные формы составляют 6-15% случаев (2). Она возникает в результате дефектов нейробластов, возникающих из нейрального гребня и мигрирующих в направлении энтерической нервной системы. Большинство HSCR генов идентифицировано, как влияющие на миграцию, дифференцировку и созревание клеток энтерического нейрального гребня (3).
Известно 8 генов, ассоциированных с б-нью HSCR. Ген
RET картируется на хромосоме 10q11.2 и является главным геном HSCR. Описано свыше 80 мутаций, но не выявлено горячих мутационных точек (4-6). Мутации в гене
RET обнаруживаются в 50% семейных и в 15-30% спорадических случаев 95). В немногочисленных случаях HSCR мутации затрагивают ген
GDNF(5p13) и
NTN(19p13). они часто были ассоциированы с
RET мутациями или трисомией 21 (7-9). Мутации в
EDNRB гене, который картируется на хромосоме 13q22 и в
EDN3 гене, который картируется на 20q13 также встречаются в небольшом количестве случаев HSCR. Shah-Waardenburg синдром (WS4) ассоциирует с HSCR, дефектами пигментации кожи и волос и сенсорнонейральной потерей слуха, описан у немногих индивидов с гомозиготными или гетерозиготными мутациями или в
EDNRB или
EDN3 генах (10-12). Доминантная мутация
SOX10, SRY-related HMG box содержащего регулятора транскрипции, который картируется в 22q13, обнаружены в семейных и изолированных случаях WS4 (13). Гетерозиготные мутации гена
ЕСЕ1, которые картируется на хромосоме 1р13, идентифицированы при синдроме HSCR (14). Наконец, гетерозиготные мутации Smad interacting protein 1 (SIP1, члена сигнального пути TGFβ), который картируется на хромосоме 2q22, также ассоциирует с синдромом HSCR (15,16).
Здесь сообщается о результатах молекулярно генетического изучения t(4;8)(p13;p22) транслокации, которое позволило идентифицировать PMX2B в качестве нового гена-кандидата б-ни HSCR. CGH исследование выявило делецию 4р12р13. Делеция 4р13 примерно 5 Mb в длину и включает Paired Mesoderm Homeo Box 2B(
PMX2B).
Ген
PMX2B кодирует транскрипционный фактор с гомеодоменом, гомологичным разным членами paired-type гомеобоксным генам (22). Этот транскрипционный фактор участвует в развитии норадренергически х нейронов в периферической и центральной нервной системе (22-25). У
pmx2b-/- мышей кишечник лишен энтерических нейронов. Более того, экспрессии ret отсутствует в зачатках симпатически х и энтерических ганглиев pmx2b-/- мышей, указывая тем самым, что ген, кодирующий рецептор нейротрофного фактора с-ret регулируется с помощью белка pmx2b (23).
Паттерн экспрессии pmx2b изучен у мышей. Он экспрессируется в нейронах ЦНС и ПНС. В частности pmx2b экспрессируется в трех краниальных сенсорных ганглиях (VII, IX и X) на ст. Е9.5 и во всех ганглиях автономной нервной системы (22). Здесь паттерн экспрессии PMX2B изучался на эмбрионах людей. Как и у мышей он экспрессируется в ЦНС и ПНС. Сильная экспрессия обнаруживается в презумптивных энтерических ганглиях кишки, это подтверждает, что PMX2B у людей участвует в развитии автономной энтерической системы, производной нейрального гребня.
Сайт создан в системе
uCoz