Holt-Oram synd
Холта-Орама синдром:Генетическая обусловленность

A murine model of the Holt-Oram syndrome defines roles of the T-box transcription factor Tbx5 in cardiogenesis and disease.
Bruneau, B. G. et al.
Cell 109, 709-721 (2001)


Некоторые члены T-box (Tbx) семейства участвуют в доминантных врожденных заболеваниях сердца - TBX5 в Holt-Oram syndrome (HOS) и возможно TBX1 в DiGeorge syndrome. Изучение Tbx5-нокаута проливает новый свет на то, как Tbx5 haploinsufficiency обусловливает HOS-подобные дефекты сердца у мышей. Tbx+/- мыши обнаруживают пониженную экспрессию многих генов, наиболее заметное снижение atrial natriuretic factor (Anf) и connexin 40 (Cx40). Авт. установили, что Anf и Cx40 активируются, когда Tbx5 и Nkx2-5 взаимодействуют с их промоторами, указывая тем самым на механизм эффекта гаплонедостаточности Tbx5. Неправильная регуляция Cx40 лежит в основе дефектов проводимости сердца у Tbx5+/- мышей и HOS пациентов.
Был установлен генетический дефект при данном синдроме, связанным и с ВПС (Basson et al.,1993).
Т-бокс транскрипционный фактор Tbx5 важен для развития сердца, его мутация обуславливет синдром Холта-Орама (OMIM 142900). Доминантный фенотип обусловливается гаплонедостаточностью генного продукта. У пациетов фенотип широко варьирует. Клинические находки обычно характеризуются уникальным паттерном асиметрии ( преобладание левых) уродств верхних конечностей и дефектами атриальных или ветрикулярных перегородок. Встречаются и другие кардиальные дефекты, включая нарушение проводимости, patent ductus arteriosus, нарушение трабекуляции желудочков, гипоплазия левого сердца, пролапс митрального клапана и аномальный пульмональный возврат.
Паттерн экспрессии Tbx5 позволяет объяснить фенотип синдрома Холта-Орама, он создает эмбриологическую основу для превалирования дефектов атриальной перегородки, дефектов вентрикулярной мышефной перегородки, дефектов эндокардиальных подушек, гипоплазии левой половины сердца и нарушения трабекуляции, наблюдаемых у пациентов с синдромом Холта-Орама.
Итак, экспрессия Tbx5 поддерживается в структурах, происходящих из задних доменов линейной сердечной трубки, предсердий и левого желудочка. Формирование сердечных камер сложный процесс, нуждающийся во взаимодействии множественных регуляторов, экспрессирующихся в перекрывающихся доменах. Паттерн экспрессии Tbx5 отличен от камер-специфической экспрессии факторов таких как HAND1,HAND2, Msg1 и Irx4.() Это может указывать на то, что разные молекулы или комбинации факторов, регулируют камер-специфическую экспрессию этих кардиальных генов.
Полярность клапанов ранее не наблюдалась на молекулярном уровне, экспрессия Tbx5 в атриальном аспекте клапанов указывает на то, что Tbx5 может регулировать этот процесс.
Подразделение желудочков на левую и правую камеру происходит на поздних стадиях образования сердечной петли. В ходе этого сложного события экспрессия Tbx5 выявляется в примитивном левой желудочке и на низком уровне в правых вентрикулярных трабекулах. Это может указывать на то, что Tbx5 вычленяет сердечный конус (conus cordis) и truncus arteriosus, дающий отток из правого желудочка, от более прокисальной части bulbus cordis, которая вносит вклад в трабекулярную часть правого желудочка. Выраженная левосторонняя экспрессия Tbx5 в межжелудочковой перегородке согласуется с предположеием, что правая вентрикулярная часть перегородки образуется из производных сердечной луковицы.
Экспрессия Tbx5 в развивающихся атриовентрикулярных клапанах и вентрикулярных трабекулах( которые вносят вклад в формирование chordae tendinae) хорошо объясняет структурыне и функциональные дефекты в митральной и трехстворчатом клапане. Наиболее тяжелые нарушения слева (гипоплазия левого желудочка, дефекты в изомеризме) у пациентов Холт-Орама могут отражать асимметрию экспрессии этого фактора в желудочках.


Сайт создан в системе uCoz