Посещений:
Болезнь Гентингтона


Мышиные модели

EXPERIMENTAL THERAPEUTICS IN TRANSGENIC MOUSE MODELS OF HUNTINGTON'S DISEASE
M. Flint Beal & Robert J. Ferrante
Nature Reviews Neuroscience V.5. № 5. P. 373 -384 (2004)
Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru)

Несмотря на успехи в понимании молекулярных и механистических путей, обусловливающих прогрессирование болезни Гентингтона (HD), эффективной терапии этого расстройства пока не найдено. Для понимания сути патогенеза болезни Гентингтона были проведены исследования на культуре тканей, дрожжах, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster и на трансгенных мышах. Представлен краткий обзор патогенеза HD с обсуждением эффективности терапевтических агентов у тансгенных мышиных моделей HD.


(Рис.1.)  |  Downstream targets for therapeutics for Huntington's disease (HD).


(Рис.2.)  |  Putative sites of cleavage of huntingtin (Htt) by caspases (Casp), calpains and aspartyl protease.


(Рис.3.)  |  Sites of action of therapeutic compounds that modulate gene transcription.


(Рис.4.)  |  Sites of action of mitochondrial toxins and therapeutic agents that modulate energy metabolism.

Huntingtin относится к цитоплазматическим белкам, обнаруженным в нейронах всего мозга. Точный механизм, посредством которого мутантный huntingtin вызывает болезнь Гентингтона (Huntington's disease – HD) неизвестен, но является gain-of-function. Ген, кодирующий этот белок, может подвергаться мутационной экспансии тринуклеотидного повтора CAG, который кодирует глутамин.
N-терминальные фрагменты мутантного белка huntingtin формируют токсические белковые агрегаты в нейронах. Мутантный huntingtin является причиной прогрессирующей дисфункции нейронов и их гибели. Известно, что HD в итоге приводит к гибели больного.
Имеется несколько трансгенных мышиных моделей HD, которые способствуют лучшему пониманию этого заболевания и дают возможность тестировать различные методы лечения. Эти модели можно разделить на три группы – 1) экспрессирующие полномерный мутантный человеческий huntingtin; 2) экспрессирующие фрагменты мутантного человеческого гена huntingtin и 3) с CAG повторами, инсертированными в мышиный huntingtin ген.
Эти мышиные модели были использованы для изучения роли некоторых процессов, протекающих при HD, которые в будущем могут стать терапевтическими мишенями. Это протеолиз huntingtin, агрегация huntingtin, нарушения регуляции транскрипции, апоптоз, дисфункция митохондрий, экситотоксичность (excitotoxicity), воспаление и оксидативные повреждения, а также активность трансглутаминазы. Вакцинация против токсических белков и трансплантация здоровой ткани мозга – это два основных подхода, которые рассматриваются в настоящее время как имеющие перспективу для лечения этого заболевания.

См. также:

HD Mouse Model Table

Hereditary Disease Foundation

HD Base

Beal's homepage

Huntington disease


Сайт создан в системе uCoz