| ORIGINAL RESEARCH PAPER
Nagarajan, R. et al. EGR2 mutations in inherited neuropathies dominant-negatively inhibit myelin gene expression. Neuron 30, 355-368 (2001) | Article | PubMed | FURTHER READING Warner, L. E. et al. Mutations in the early growth response 2 (EGR2) gene are associated with hereditary myelinopathies. Nature Genet. 18, 382- 384 (1998) | PubMed | |
Хотя некоторые болезни связаны с мутациями в миэлиновых белках, таких как myelin protein zero и periaxin, но не всегда. Напр., мутации в транскрипционном факторе EGR2 обнаружены у некоторых пациентов с наследственными периферическими нейропатиями. Интересно, что эти нейропатии передаются доминантным способом, но мыши, гетерозиготные по Egr2 нулевому аллелю, нормальны. Предполагается, что мутантный EGR2 ген кодирует доминантно-негативный мутантный белок у людей с болезнью. Nagarajan et al. проверяли эту гипотезу.
Electron micrograph of sciatic nerve. Courtesy of J. Milbrandt, Washington University, St. Louis, Missouri, USA.Авт. тестировали, может ли мутантный Egr2 действовать как доминантно-негативный ингибитор dominant-negative inhibitor и м. ли блокироватьэкспрессию гена-репортера. Результаты были отрицательными, почему же доминантно-негативная активность мутантного транскрипционного фактора манифестирует только если гены-мишени были в своих эндогенных локусах. Оджнако, нужно было прежде идентифицировать Egr2 мишени. Они нашли, что некоторые миэлиновые гены находятся под контролем этого транскрипционного фактора. Затем они тестировали эффекты мутантного Egr2 на экспрессию этих генов в Шванновских клетках и наблюдали доминантно-негативную активность, которую они исходно недеялись найти.
Итак, неспособность Шванновских клеток продуцировать критические миэлиновые белки и выполнять програму миэлинизации, является, по-видимому, ядром inherited peripheral neuropathies. Nagarajan et al. получили доказательства того, что внесение нормального Egr2 в клетки, которые экспрессируют низкие уровни белка, м. вести к экспрессии недостающих миэлиновых белков. Следовательно, дефекты миэлинизации м.б. обратимыми и открываются новые пути для терапевтических вмешательств.