Parkinson's Disease
БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

EXPERIMENTAL MODELS OF PARKINSON'S DISEASE

M. Flint Beal
Nature Reviews Neuroscience 2, 325 -334 (2001)
кликни
(Рис.1.)  |  Lewy bodies are a characteristic feature of Parkinson's disease.

кликни
(Рис.2.)  |  Pathogenesis of neuronal dysfunction produced by neurotoxins that affect dopamine neurons.

Первоначально модель б-ни Parkinson's была разработана на базе использования токсинов, которые специфически нацелены на dopamine нейроны, наиболее успешным оказалось использование 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine, токсина, который вызывает паркинсонизм у человека. Недавно, идентификация мутаций -synuclein в качестве редкой причины б-ни Parkinson's привела к получению -synuclein трансгенных мышей и Drosophila.

Parkinson's disease (PD) является вторым из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний. Она характеризуется дегенерацией dopamine нейронов в substantia nigra и присутствием внутрицитоплазматических включений, известных как тельца Lewy, которые содержат белок -synuclein.
Идеальная модель PD должна удовлетворять следующим характеристикам: 1) Нормальный набор dopamine нейронов при рождении с селективной и постепенной потерей commencing у взрослых. 2) Легко обнаружимые моторные нарушения, включая bradykinesia, rigidity and resting tremor. 3) Она должна обнаруживать формирование телец Lewy. 4) Если модель является генетической, то оона должна базироваться на одиночной мутации, позволяющей умножение мутации. 5) Она должна иметь относительно короткое течение болезни, несколько месяцев, для быстрого скринирования терапевтических агентов.
Инъекции 6-hydroxydopamine в substantia nigra это самая первая модель PD. Это лекарство убивает dopamine нейроны благодаря образованию свободных радикалов. Эта модель пригодна для фармакологического скринирования, но она не обнаруживает постепенной потери нейронов и образования телец Lewy. Однако, существенным преимуществом этой модели является присутствие количественно зависимых моторных нарушений - ротации.
Модель, базирующаяся на инъекции rotenone, токсина toxin, скорее всего убивающего нейроны с помощью оксидативных повреждений, характеризуется прогрессивной дегенерацией nigrostriatal нейронов, присутствием цитоплазматических включений, напоминающих тельца Lewy, и появлением моторных нарушений. Она страдает, однако, большой вариабельностью в отношении чувствительности отдельных животных к токсину.
Новая модель PD получена в результате экспрессии -synuclein у Drosophila melanogaster. Субнабор dopamine нейронов исчезает у мутантных мух. Обнаруживаются включения, которые напоминают тельца Lewy, и мухи обнаруживают локомоторную дисфункцию с возрастом. Кроме того, не обнаруживается различий в токсичности экспрессии дикого типа и мутантного -synuclein. Основным преимуществом этой модели является хорошо охарактеризованная генетика Drosophila. Модель, базирующася на MPTP токсичности у приматов воспроизводит все клинические признаки PD, включая тремор, ригридность, акинезию и postural instability. Substantia nigra особенно подвержена генерации свободных раджикалов, которые вызываются лекарствами. Основаня трудность с MPTP, однако, в том, что возникает острый или подострый процесс. Кроме того, отсутствует образование телец Lewy.
Доступные модели PD расширяют наше понимание фатофизиологии и терапевтического потенциала этих условий. Однако идеальная модель пока еще не получена.
кликни
(Рис.1.)  |  Degradation of abnormal proteins by the ubiquitin–proteasome system and impairments that lead to the development of Parkinson's disease.

(Box.1) Composition and organization of the proteasome and their intracellular activators



Kevin St P. McNaught, C. Warren Olanow, Barry Halliwell, Ole Isacson & Peter Jenner
Failure of the ubiquitin-proteasome system in Parkinson's disease
Nature Reviews Neuroscience 2, 589 -594 (2001)


Parkinson's disease (PD) характеризуется дегенерацией dopamine-содержащих нейронов в среднем мозге. В случаях семейной PD, идентифицированы мутации, которые ведут к нарушению ubiquitin-proteasome system (UPS. Эти генетические аномалии не встречаются при спорадических PD, но предполагается, что нарушение UPS также м. вносить свой вклад в нейродегенерацию и при этой форме.Обсуждаются доказательства того, что нарушения UPS являются общим этиологическим фактором как семейной, так и спорадической PD.
кликни
(Рис.1.)  |  Reactive oxygen species and the pathogenesis of neurodegenerative disorders.

кликни
(Рис.2.)  |  α-Synuclein and intracellular dopamine storage.

кликни
(Рис.3.)  |  Increased levels of cytoplasmic dopamine: a final common pathway leading to nigral degeneration in Parkinson's disease?



Julie Lotharius & Patrik Brundin
PATHOGENESIS OF PARKINSON'S DISEASE: DOPAMINE, VESICLES AND α-SYNUCLEIN
Nature Reviews Neuroscience 2002. V.3. N 12. P. 932 -942.

Болезнь Паркинсона - прогрессирующее неврологическое заболевание с нарушениями двигательных функций, включающих ригидность, гипокинезию и тремор. Наиболее выраженным нейропатологическим признаком является утрата дофаминергических нейронов в substantia nigra pars compacta, приводящая к снижению уровня дофамина в таргетированной области мозга - стриатуме. В substantia nigra некоторые нейроны имеют цитоплазматические включения, известные как тельца Lewy.
У большинства пациентов нет определенного типа наследования болезни и причины нейродегенеративных изменений пока неясны. Было предложено несколько механизмов, объясняющих развитие патологии болезни Паркинсона, среди которых оксидативный стресс и митохондриальные дисфункци. Не отрицается возможность того, что токсины окружающей среды являются пусковым механизмом развития патологических изменений.
Открытие в 90-х годах гена, вызывающего редкую аутосомно-доминантную форму болезни Паркинсона, вызвало новую волну интереса в изучении патогенетического механизма заболевания. Этот мутантный ген кодирует α-synuclein, синаптический белок с неизвестными функциями. Предполагают, что он играет роль в рециклинге синаптических пузырьков, высвобождающих свои нейротрансмиттеры в синаптическую щель. Позже была идентифицирована другая редкая форма болезни Паркинсона, обусловленная мутацией в parkin и ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1. Эти белки участвуют в ubiquitin-proteasome пути, который отвечает за деградацию ненужных белков.
Авторы предположили, что мутации этих генов приводят к нейродегенеративному процессу, связанному с дофамин-содержащими нейронами, и акцентировали внимание на роли дофамин-зависимого оксидативного стресса. Полагают, что существуют множество этиологических «триггеров», образующихся в результате генетических изменений или средовых воздействий, которые на последнем этапе приводят к одному и тому же результату - гибели дофаминергических нейронов. Повышенный уровень цитоплазматического дофамина в нейронах substantia nigra при болезни Паркинсона может приводить к окислению дофамина и появлению реактивных форм кислорода, которые способны повреждать нейроны и со временем вызывать их гибель.
Такой эффект может быть обусловлен нарушениями хранения дофамина в синаптических пузырьках. Недавно было показано, что экспрессия мутантного α-synuclein в дофаминергической клеточной линии человека повышает уровень цитоплазматического дофамина и увеличивает уровни супероксидных радикалов в цитоплазме.
Дофамин-индуцированный оксидативный стресс, нарушенные функции синаптических пузырьков и неправильно упакованный (misfolding) α-synuclein, являющийся результатом мутаций или оксидативного повреждения белка, могут быть компонентами собственного непрерывного ошибочного цикла, который, в конце концов, приводит к гибели дофаминергических нейронов.


Сайт создан в системе uCoz