Autoimmune disease arises from a mutation that affects T-cell selection in the thymus
Nicola Schweitzer November 27, 2003
M. Feldmann et al., “Rheumatoid arthritis,” Cell, 85:307-310, May 3, 1996. []
N. Sakaguchi et al., “Altered thymic T-cell selection due to a mutation of the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice,” Nature, 426:454-460, November 27, 2003.
Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University
является хроническим системным воспалительным заболеванием, затрагивающим преимущественно синовиальные мембраны суставов. CD4+ T клетки, как полагают, играют критическую роль в прогрессировании болезни, но последовательность событий, которые обусловливают иммунную реакцию, чтобы атаковать самих себя, неизвестна. В номере от November 27 , Noriko Sakaguchi и др. из , охарактеризовали спонтанно возникающий аутоиммунный артрит у м одельных мышей, напоминающий ревматоидный артрит и показали. что причиной являются одиночные мутации, которые ведут к аберрантной T-cell receptor (TCR)–обеспечиваемой thymic селекции (Nature, 426:454-460, November 27, 2003).
Sakaguchi et al. локализовали мутации в склонной к артритам линии SKG в С-терминальном SH2 домене ZAP-70, ключевой молекулы T-клеточной сигнальной трансдукции. Исследования по аdoptive transfer показали, что CD4+ T клетки обусловливают болезнь и что клетки костного мозга восстанавливают фенотип у T-cell–дефицитных мышей, это подтверждает, что присутствует нормальный тимус. Затем авт. homozygously вносили ген skg мышам, которые обычно экспрессировали трансген TCR, специфичный для номинального пептидного антигена большинства периферических Т клеток, а также мышам, трансгенным по TCR, специфичному по H-Y антигену, специфичному для самцов, который обычно позитивно отбирается у самок мышей и практически делетируется у самцов мышей. Обе TCR-трансгенные SKG линии давали артриты с высоким показателем, а наблюдаемые альтерации в созревании тимуса и в экспрессии TCR трансгена в периферических Т клетках указывали на то, что эти ZAP-70 мутации обусловливают и неспособность негативно селектировать self-reactive T клетки и позитивно селектируют arthritogenic T клетки.
Rheumatoid arthritis известны как гетерогенные заболевания со сложной генетикой. Т.к. эта модель представляет собой только один из потенциальных механизмов, который лежит в основе ревматоидных артритов, то “mutations of other loci of the ZAP-70 gene or the genes encoding other signaling molecules especially at TCR proximal steps, even if they are heterozygous mutations, might contribute to the development of autoimmune disease by affecting thymic T-cell selection,” делают авт. вывод.