РЕТИНОБЛАСТОМА

RETINIBLASTOME
    У детей ретинобластома встречается в двух формах: ненаследственная форма, которая обычно односторонняя, и наследственная форма, которая обычно двухстроннняя с аутосномно доминантной экспрессией. Наследственная форма ассоциирует также с внутричерепными новообразованиями и саркомами в более поздние периоды жизни.
   Это привело Knudson et al к гипотезе "two-hit" механизма возникновения ретинобластом. Согласно ей развитие ретинобластомы нуждается в двух отдельных скорость-лимитирующих генетических событиях. При спорадической односторонней форме ретинобластомы оба события происходят в одиночном клоне клеток сетчатки. При наследственной форме пациенты несут в зародышевой линии генетический дефект, полученный от родителей или возникший в резултате мутации в зародышевой линии (первый "удар"). Люлая клетка сетчатки, птлучившая второй удар приобретает злокачественный потенциал.
   RB1 ген рассматривается как супрессорирующий опухоль ген. Он расположен в длинном плече хромосомы 13 (13q14). Ген идентифицирован и клонирован. Анализ RB1 аллелей в эритроцитах пациентов с двухсторонней или семейной ретинобластомой подтвердил, что мутация присутствует во всех клетках, которая инактиврует функцию одной копии RB1 гена. Опухолевые же клетки от таких пацентов обладают мутациями в обоих RB1 аллелях. Второй удар, следовательно, заключается в потере второго RB1 аллеля, возможно в результате спонтанной мутации. Анализ несемейных односторонних случаев не выявляет мутации в зародышевой линии. Однако в опухолевых клетках мутантны оба RB1 аллеля.
   Во всех опухолях обнаруживаются цитогенетические аномалии. Необычная хромосомная перестройка, называемая изохромосомой 6р, обнаруживается в 60% ретинобластом человека. Помимо этого некоторые онкогены, включая N-myc и int1, иногда амплифицируются в ретинобластомах.
   Ген RB1 длиной примерно в 200 т.п.н. разделен на 27 экзонов (РНК кодирующе области). Он экспрессируется повсеместно. Промоторная область, котролирующая транскрипцию локализована на 5'(верхнем) конце гена. RB1 кодирует белок в 105 кД, рRB, который функционирует как как центральный компонент регуляторногомеханизма клеточного цикла. Состояние фосфорилирования рRB регулируется в ходе клеточного цикла так, что во время ранней G1 фазы рRB гипофосфорилирован. Когда клетка вступает в позднюю G1 фазу рRB становится геперфосфорилированным и остается фосфорилированным в течение вскго клеточного цикла до окнчания митоза и повторного вступления в G1. Гипофосфорилированная форма рRB блокирует прогресс клеточного цикла. Это опосредуется частично его ассоциацией с членами семейства E2F транскрипционных факторов. E2F отвечает за активацию транскрипции ряда генов, необходимых для репликации ДНК во время S фазы, а рRB предупреждает переход к S фазе путем блокирования функции E2F. Фосфорилирование рRB освобождает E2F от рRB ингибирования и позволяет вступить в S фазу. Мутация в RB1 гене ведет к потере экспрессии рRB и тем самым позволяет постоянно функционировать E2F, что ведет к нерегулируемой пролиферации клеток.
   Опухолевые вирусы связываются и инактивируют критические клеточные белки, включая оба опухолевые супрессоры рRB и р53. Ткане-специфические промоторы способны включать гены только в определенных тканях. Другие промоторы могут быть возраст-специфическими, могут отвечать на стероидные и пептидные сигналы или могут быть неспецифическими и включенными постоянно. рRB обнаруживается в большинства нормальных пролиферирующих клеток. Помимо своей критичской роли в контроле клеточного цикле рRB также существеннен для нормальной терминальной диффференцировки ретинобластов в зрелые клетки сетчатки и может быть важным для дифференцировки многих других тканей.
   Витамин D является важным физиологическим регулятором метаболизма кальция, рецепторы к этому витамину обнаруживаются в культивируемых клетках ретинобластомы. Аналоги витамина D подавлют рост таких культур. Аналоги витамина D (D3) и (16-23 D3) ингибируют формирование опухолей, рост и инвазивность. Выявляется позитивная дозовая зависимость. При действии D3 наблюдается токсичность, гипокальцемия, потеря веса и гибель. 16-23 D3 обнаруживает меньшую токсичность. D3, по-видимому, ингибирует новообразование сосудов в опухолях.
   Введение достаточных доз цитотоксических агентов для получения адекватной реакции опухолей сопровождается системной токсичностью (подавление костного мозга, панцитопения, нефротоксия, ототоксия, гастроэнтериты, nausea, vomiting и задержка роста. Внутриглазное введение carboplatin эффективно подавляет рост опухолей (узкий предел доз). Комбинированное действие его с наружным beam облучением и криотерапией более эффективно.
   Ген RBI был клонирован первым из генов супрессирующих опухоли. Его генетическое и молекулярное изучение помогло понять механику тумороогенеза.Создание трансгенных мышиных моделей ретинобластомы предоставило экспреиментальный инструмент для манипуляций с систмой опухолевого гена in vivo. Эта модель позволяет изучать новые терапевтические средства.