В настоящее время наиболее подробно изучена экспансия триплетных повторов, индуцирующих нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Гентингтона, при котором обширные полиглутаминовые треки в кодирующем белке оказываются ответственными за патогенез. Недавно выделен новый класс нейродегенеративных заболеваний, при которых экспансия микросаттелитных повторов в некодирующих областях гена ведет к измененному РНК продукту, который оказывает нежелательный вредный эффект. В эту категорию болезней включены мышечные дистрофии типа 1 и 2 (DM1 и DM2) и три типа спиноцеребеллярных атаксий (SCAs) – SCA8, SCA10 и SCA12.

SCA8 несколько обособлена от других классов SCA, т.к. экспансия CUG триплетных повторов встречается в транскрипте, который относится к полностью некодирующим, т.е генным продуктом является полностью некодирующая РНК. Однако механизм SCA8-опосредованного патогенеза является предметом активной дискуссии. В соответствии с одной из гипотез предполагается, что экспансия повторов приводит к появлению токсичной РНК с нарушением или изменением клеточных функций. Таким образом, как и при DM1, изменения во вторичной структуре, возникающие из-за экспансии CUG повторов, могут приводить к аномальному взаимодействию со специфическими РНК-связывающими белками и вести к заболеванию. И, напротив, из-за того, что SCA8 транскрипт является эндогенной антисмысловой РНК, который частично перекрывает Kelch-like1(KLHL1) ген, экспансия повтора может нарушать регуляцию KLHL1 локуса.

Для изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе SCA8 функции и патогенеза, авторы экспрессировали SCA8 некодирующую РНК человека в глаз Drosophila. Экзоны D, C3, C2 и A из SCA8 сДНК человека были помещены под контролем UAS элемента. Было получено множество трансгенных линий как для дикого типа (SCA8[CTG9]) так и для CTG экспандированных (SCA8[CTG112]) форм. И хотя длина 150-250 CTG повтора ассоциировалась с заболеванием, не у всех лиц, несущих экспандированный SCA8 аллель развивалась SCA8 атаксия. В связи с этим авторы использовали ту конфигурацию CTG повтора, которая уже заведомо была патогенной – CTA3СTG5ССG3СTG112, генерируя экспандированный SCA8 аллель непосредственно из геномной ДНК больного, у которого наследственная атаксия была генетически сцеплена с SCA8 локусом. Геномная стабильность CTG повторов в трансгенных линиях подтверждалась гибридизацией по Southern.

В сетчатке дрозофилы SCA8 индуцировала прогрессирующую нейродегенерацию с поздним началом. Используя этот нейродегенеративный фенотип в качестве чувствительного бэкграунда для генетического скрининга, авторам удалось идентифицировать мутации в четырех генах: staufen, muscleblind, split ends, и CG3249. Все четыре кодировали нейронально экспрессируемый РНК-связывающий белок, законсервированный у Drosophila и человека. И хотя экспрессия и дикого типа, и экспандированного SCA8 индуцировала нейродегенерацию, продолжительность взаимодействия с определенными модификаторами различалась между двумя SCA8 бэкграундами, подтверждая, что экспансия CUG изменяет связи со специфическими РНК-связвающими блками. Демонстрация того, что SCA8 может затрагивать Staufen и что такое взаимодействие картируется в области SCA8 РНК, которая подвергается экспансии повторов при этом заболевании, подтверждает наличие особого механизма для функции SCA8 и болезни. Генетические модификаторы, идентифицированные при данном, основанном на SCA8 скрининге, могут оказаться канидатами для разработки методов терапевтического вмешательства при лечении данной группы болезней.