Серповидно-клетоная анемия
Sicle cell disease (SCD)
Во время плодного развития происходят два больших сдвига в синтезе бета-подобных глобиновых цепей. Процесс гемоглобинового сдвига осуществляется в виде последовательной экспрессии эпсилон, Gy, Ay, дельта и бета глобиновых генов, расположенных на хромосоме 11. Эксприментальные данные подтверждают автономный механизм умолкания гена эпсилон, тогда как для генов гамма и бета глобинов предложена конкурентная модель, согласно которой способность locus control region (LCR) взаимодействовать с индивидуальными промоторами гамма или бета глобинов различна в разные периоды развития. LCR является мощным энхансером, расположенным примерно на 20т.п.н. выше гена эпсилон глобина, содержащего 5 сайтов гиперчувствительности к ДНКазе I, 4 из которых эритроид-специфичны. Различные эритрорид-специфичные и повсеместные факторы транскрипции связываются с LCR и обеспечивают активацию гена глобина.
Sicle cell disease (SCD) результат точечной мутации в гене бета глобина, ведущей к продукции аномального гемолобина S (Hb S). Предпринято несколько попыток предупредить полимеризацию HbS в зрелых эритроцитах, в основном за счет увеличения продукции фетального гемоглибина HbF за счет активации гена гамма глобина, подавления перехода от гамма к бета глобину или обратным переключением гемоглобина. Гидроксимичевина оказалась эффективным индуктором продукции HbF и ослабляла симптомы SCD.
Количество гемоглобина продуцируемое в эритроцитах довольно постоянное 32-34 г/дл, что предупреждает преципитацию глобиновых цепей, которая как известно, происходит у пациентов с талассемией. Механизм контоля гемоглобина в эритроцитах неизвестен. Группа бета-таллассемий гетерогенна и характеризуется или дефицитом (бета+) или отсутствием (бета0) синтеза цепей бета глобинов. Генетические дефекты при талассемии включают как аномалии транскрипции, процессинга РНК, трансляции, так и функции РНК. Имеются клиничекие данные подтверждающие реактивацию экспрессии гамма гена в условиях снижения экспрессии бета цепи глобина на трансляционном и транскрипционном уровне.
Тестировали экспрессию вектора, несущего фрагмент антисмысловой кДНК бета глобина человека (pZeobAS), в линии клеток эритролейкемии мыши, экспрессирующих гены гамма и бета глобина человека. Наблюдалось относительное снижение уровня мРНК бета глобина. Это сопровождалось 76% снижением биосинтеза бета цепи и 517% повышением гамма цепи. Этот ингибирующий эффект антисмыслового вектора на экспрессию глобина сохранялся в культуре в течение длительного времни. Предполагается использование вектора pZeobAS для генной терапии болзни sickle cell.