Caspase cleavage of tau: linking amyloid and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10032-10037 (2003) Carboxy-terminal-truncated apolipoprotein E4 causes Alzheimer's disease-like neurodegeneration and behavioral deficits in transgenic mice.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 25 August 2003 (doi: 10.1073/pnas.1434398100) | |
 (Рис.1.) | The LDL receptor family in mammals, Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. (Рисунки из статьи Herz, J. & Beffert, U., 2000)  (Рис.2.) | Hypothetical models showing interactions of cytoplasmic neuronal adaptor and scaffold proteins with the LDL receptor family and APP.  (Рис.3.) | Neuronal functions that could be influenced by ApoE.  (Box 1) | The amyloid precursor protein |
Аполипопротеин Е4 (apoE4) является компонентом как Aβ (amyloid-β) бляшек так и клубочков гиперфосфорилированных tau, характерных для болезни Альцгеймера (Alzheimer’s disease –AD). Механизмы, посредством которых apoE4, Aβ и tau вызывают патологические изменения, не установлены, так же как и природа взаимодействия между этими тремя белками. В двух работах, недавно опубликованных в PNAS, показано участие усеченных фрагментов apoE4 и tau при AD-подобной нейродегенерации.
Группа, руководимая Yadong Huang, обнаружила, что 299-amino-acid apoE может быть разрезан in vitro сериновой протеазой с образованием карбоксильных (С)-концевых фрагментов, взаимодействующих с tau для формирования внутриклеточных включений. Для того чтобы выяснить действенность этого механизма in vivo авторы создали трансгенных мышей, экспрессирующих С-терминальный фрагмент apoE4 (δ272-299).
Мыши, экспрессирующие фрагмент на высоком уровне, гибли в возрасте 2-4 месяцев. Иммуноцитохимические исследования показали, что фрагмент, содержащий lipid-binding region, экспрессировался в нейронах неокортекса, мозжечка и спинного мозга, а также в нейронах гиппокампа, где дегенерация apoE4 (δ272-299)-позитивных нейронов была доказана. Накопление избыточного количества аберрантного фосфорилированного tau и образование включений, содержащих apoE4 фрагмент, оказалось характерным для мышей с высоким уровнем экспрессии фрагмента.
Группа, руководимая Vincent Cryns, обнаружила, что протеолитическое расщепление tau также может вносить определенный вклад в патогенез AD. Известно, что нейрофибриллярные клубочки в AD-пораженном мозге часто содержат tau, усеченный на С концах. Основываясь на этих данных, а также на том факте, что при AD в апоптозных нейронах активизируются каспазы (caspases), авторы проверили способность этого семейства цистеиновых протеаз (cysteine proteases) расщеплять tau in vitro.
Tau дикого типа был разрезан несколькими каспазами у высококонсервативного aspartate residue — Asp421– в его С конце. Оказалось, что сборка усеченного белка с утратой 20 С-терминальных аминокислот в tau филаменты, потенциально способные образовывать нейрофибриллярные клубочки, происходила быстрее и обильнее. Так как было известно, что формирование клубочков усиливается Aβ, авторы постулировали, что каспазы могут играть определенную роль в этом процессе. У крыс, у которых первичные кортикальные нейроны инкубировали с Aβ, усеченные tau определяли через два часа, но их расщепление предотвращалось предварительной обработкой ингибиторами каспаз. Вероятно, что С-терминали являются тем регуляторным доменом, на который следует обратить пристальное внимание в будущих исследованиях. См. также: Herz, J. & Beffert, U. Apolipoprotein E receptors: linking brain development and Alzheimer's disease. Nature Rev. Neurosci. 1, 51-58 (2000).(См. рисунки из этой статьи). WEB SITE Encyclopedia of Life Sciences: Alzheimer disease |