Образование ороговевшей cell envelope (CE) в окончательно дифференцированных кератиноцитах считается критическим для барьерной функции кожи. СЕ представлена нерастворимым слоем белков (напр., involucrin, loricrin, small proline-rich proteins [SPRPs],elafin, cystatin A, S100 семейство белков и некоторые десмосомные белки), которые ковелентно поперечно связаны с помощью &epsilin;-(γ-glutamyl)lisine isopeptide мостиков, образуемых epidermal transglutaminases (TGases).

Loricrin экспрессируется поздно во время эпидермальной дифференцировки и является основным компонентом СЕ, составляющим 70% ее массы. Loricrin является богатым глицином, серином и цистеином щелочным белком, экспрессируемым гранулярным слоем клеток эпидермиса, де он впервые сохраяется в виде в основном цитоплазматических агрегатов (L гранул). На последенй стадии терминальной дифференцировки эти агрегаты диспергируют и loricrin собирается в СЕ, где поперечно связывается с др. компонентами СЕ.

Выявлена мутация в гене loricrin при некоторых субтипах Vohwinkel syndrome (VS) (OMIM^TM no.124500 http://ncbi.nih.gov/Omim/). Это первый мутантный ген в комплексе эпидермальной дифференцировки в хромосоме 1q21. Сходная мутация loricrin обнаружена в семье с progressive symmetric erythrokeratoderma (PSEK). Мутации сдивига рамки считывания в гене loricrin, обусловленная вставкой одного остования в кодон 231 [231insG] или в кодон 209 [209insT] при VS или в кодон 224 [224insC] при PSEK, lf.n мутантные формы loricrin с измененными и расширенными С-концами вследствие альтернативного нижестоящего терминального сигнала. Общим свойством этих мутаций является замедение С-терминальных Gly- и Gln/Lys-богатых доменов высоко заряженными Arg- и Leu-богатыми аминокислотными последовательностями.

VS характеризуется диффузным утолщением эпидермиса ладоней и подошв (palmoplantar hyperkeratosis) с небольшими ячеистыми "honeycomb" вдавлениями и прогрессивным образованием перетяжек на пальцах рук и ног (pseudoainhum) . Нерегулярной формы утолщения кожи (keratosis) обнаруживаются на тыльных сторонах рук и ног , на коленях и локтях. В некоторых семьях с VS обнаруживается глухота, в др. врожденный ихтиоз. VS с глухотой оказалась генетически отличной формой, обусловленной мутациями в гене коннексина 26, тогда как VS с ихтиозом связана с мутациями в гене loricrin. Клинические различия между VS с ихтиозом и PSEK обусловлены лишь местои инсерционной мутации.

В данной работе вносили трансген в зародышевую линию мышей, который воспроизводит мутации loricrin у пациентов с VS. трансгенные мыши обнаруживали эритематозный фенотип кожи при рождении с удолщением эпидермиса (erythrokeratoderma). Мыши с высокими уровнями трансгена обнаруживали pseudoainhum-подобные перетяжки вокруг хвоста и геперкератоз подошв на 7 день жизни. Установлено, что отложение мутантного белка в ядре, по-видимому, влияет на поздние стадии эпидермальной дифференцировки, в результате чего и возникают фенотипы, сходные с синдромом Vohwinkel. Показано, что фенотип, вызываемый VS мутантным loricrin не нуждается в прямом взаимодействии с loricrin дикого типа. Установлено также, что VS мутантный loricrin локализуется в основном в ядре, но не в СЕ.

Ультраструктурно СЕ у ML.VS мышей выглядит нормально, т.к. сборка СЕ обычной толщины и униформности осуществляется, по-видимому, др. белками, как это происходит у нокаутных loricrin мышей. Мутантный loricrin каким-то образом влияет косвенно на сборку СЕ. Поэтому VS-родственный фенотип, по-видимому, возникает не за счет дефектной СЕ , а в результате экспрессии мутантного loricrin, который накапливается в ядрах клеток гранулярного слоя. Ядра как обычно разрываются во время созревания клеток гранулярнго слоя в corneocytes, так что parakeratotic клетки обнаруживаются в слое corneum. Присутствие parakeratotic клеток м. нарушать упорядоченное отложение уплощенных чешуек и слипчивость слоя corneum. В результате возникает дефект проницаемости барьера и ихтиозный фенотип. Однако это не объясняет возникновения pseudoainhum, возможно позднее возникают нарушения более глобального характера.