Синдром Waardenburg (WS) характеризуется нарушениями слуха и аномалиями пигментации кожи (leukodermia) и радужки (heterochromia irides). Т.к. нарушения слуха связаны с отсутствием меланоцитов (промежуточных клеток в stria vascularis) в улитке, то все три основных симптома WS м.б. объяснены отсутствием меланоцитов в затрагиваемых органах. В зависимости от наличия и типа добавочных симптомов WS подразделяют на 4 типа. WS2 не ассоциирован с добавочными симптомами, WS1 ассоциирует с лицевыми дисморфиями (distopia cantorum); WS3 с деформациями верхних конечностей и WS4 с болезнью Hirschprung. Клонировано 5 генов, ответственных за WS: PAX3 мутации выявлены в семьях с WS1 и WS3; MITF мутации в семьях с WS2; SOX!) мутации в семьях WS4; и мутации в гене рецептора эндотелина В (EDNRB) или в гене endothelin 3 (END3) в семьях с WS4. Спонтанные или рекомбинантные мутацияи мышиных ортологов этих 5 WS генов выявлены в разных линиях мышей. Трансгенные VGA9 мыши, напр., имеют инсерционную мутацию в Mitf аллеле, они обнаруживают нарушения в улитке и служат моделью WS2. C др. стороны мутации Sox10, Ednrb, Edn3 вызывают аганглиолярный мегаколон и эти мыши рассматриваются как модели болезни Гиршпрунга. Некоторые мыши с мутациями в гене Ednrb обнаруживают аномалии внутреннего уха. В данной работе получены мыши, мутантные по гену Ednrb, которые обнаруживают обширную белую пятнистость и погибают между 2 и 7 неделями постнатального развития из-за мегаколона. Дистальная часть толстого кишеника лишена сплетения Ауербаха. Мутантны не реагируют на звук, а в stria vascularis улитки у них отсутствуют промежуточные клетки, меланоциты, производные нейрального гребня. Эти симптомы напоминают симптоматику WS4 у людей. Установлено, что WS4 мыши аллельны piebald-lethal и JF1 мышам, которые также возникают в результате мутаций гена Ednrb. Установлено, что в этом гене отсутствуют 318 оснований, кодирующие трансмембранный домен Ednrb. Отсутствие в результате этого взаимодействия мутантного рецептора с endothelin 3 и ведет к отсутствию клеток, которые обусловливают пигментную аномалию, глухоту и мегаколон у мышей WS4.



Genes causing different types of Waardenburg syndrome and their role in osteoclast differentiation. As described in the text, mutations in the genes encoding PAX3 and MITF cause WS1–WS3. MITF is a critical transcription factor for differentiation of osteoclast progenitors to multinucleated osteoclasts and for activation of the gene encoding cathepsin K, a secreted enzyme required for efficient degradation of bone matrix. As MITF is a downstream target of PAX3 in neural crest-derived cells, it is possible that PAX3 may also have a role in osteoclastogenesis