СИНДРОМЫ.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Stria vascularis внутреннего уха состоит из трех первичных типов клеток: маргинальных, базальных и меланоцит-подобных промежуточных клеток. Маргинальные клетки эпителиального происхождения и контактируют с эндолимфой, базальные клетки мезенхимного происхождения, они образуют непрерывный слой, выстилающий спиральную лигаменту, а меланоцит-подобные промежуточные клетки, по-видимому. происходят из клеток нервного гребня и разбросаны между базальными и маргинальными клетками(Fig. 1b). Мутантные мыши, у которых отсутствуют меланоциты имеют чрезвычайно низкий внутриулитковый потенциал по сравнению с нормальными мышами, это указывает на то, что эти клетки генерируют этот потенциал [25]. Неудивительно, что мутации этих генов, контролирующие развитие меланоцитов, могут вызывать глухоту.

Развитие меланоцитов нарушено у пациентов с синдромом Waardenburg, в результате гипопигментация и нарушения слуха. Этот синдром подразделяется на 4 типа в зависимости от дополнительных симптомов: Waardenburg syndrome type I (WS1) ассоциирует с дистопией (dystopia canthorum); WS3 с дистопией и аномалиями конечностей, а WS2 без дистопии; Waardenburg-Shah syndrome (WS4) ассоциирует с мегаколоном и может вызываться мутациями рецептора эндотелина-В или его лиганда эндотелина-3 [26] [27]. Мутации гомологичных генов найдены у piebaldlethal и lethal spotting мутантных мышей , соответственно [28] [29]. МутацииSOX10/Sox10 как известно также вызывают WS4 и dominant megacolon (dom) у человека и мыши, соответственно [30] [31] [32]. Мыши и люди, несущие мутантную копию Sox10/SOX10 имеют гипопигментацию и отсутствие энтеричских ганглиев. У людей имеется кроме того глухота, тогда как мыши обнаруживают поведение circling, которое указывает на дефекты внутреннего уха. Эти аномалии согласуются с нарушением развития нервного гребня. Sox10 экспрессируется в областях дорсальной нервной трубки, из которой происходят и мигрируют клетки нервного гребня [30] [33]. Более того, отсутствие клеток, экспрессирующих ранний меланобластный маркер Tyrp2 [34] у гомозигот dom мышей указывает на то, что Sox10 играет роль на ранних стадиях развиатия меланоцитов [30].

Известно, что синдромы WS1 и WS3 вызываются мутациями PAX3 [35] [36] [37]. Как и Sox10, Pax3 экспрессируется в дорсальной части нервной трубки, из которой выходят клетки нервного гребня. Эти гены могут, следовательно, действовать на общем пути, контролирующем дифференцировку клеток нервного гребня в меланоциты. Sox10 усиливает транскрипционную активность Pax3 в культуре клеток [32].

Синдром WS2 обусловливается мутациями MITF (microphthalmia-associated transcription factor) [38]. У мышей, гомозиготных по нулевому аллелю Mitf, отсутствуют stria vascularis Tyrp2-экспрессирующие меланоциты [39] [40]. Watanabe et al. [41] сообщили, что PAX3 может трансактивировать MITF промотор in vitro, тогда как мутантный PAX3 белок не может.

1. Steel KP, Barkway C:
   Another role for melanocytes: their importance for normal stria vascularis development in the mammallan inner ear.
   Development 1989, 107: 453–463.
   
2. Puffenberger EG, Hosoda K, Washington SS, Nakao K, deWit D, Yanagisawa M, Chakravart A:
   A missense mutation of the endothelin-B receptor gene in multigenic Hirschsprung's disease.
   Cell 1994, 79: 1257–1266.
   
3. Edery P, Attie T, Amiel J, Pelet A, Eng C, Hofstra RM, Martelli H, Bidaud C, Munnich A, Lyonnet S:
   Mutation of the endothelin-3 gene in the Waardenburg-Hirschsprung disease (Shah-Waardenburg syndrome).
   Nat Genet 1996, 12: 442–444.
   
4. Hosoda K, Hammer RE, Richardson JA, Baynash AG, Cheung JC, Giaid A, Yanagisawa M:
   Targeted and natural (piebald-lethal) mutations of endothelin-B receptor gene produce megacolon associated with spotted coat color in mice.
   Cell 1994, 79: 1267–1276.
   
5. Baynash AG, Hosoda K, Giaid A, Richardson JA, Emoto N, Hammer RE, Yanagisawa M:
   Interaction of endothelin-3 with endothelin-B receptor is essential for development of epidermal melanocytes and enteric neurons.
   Cell 1994, 79: 1277–1285.
   
6. Southard-Smith EM, Kos L, Pavan WJ:
   Sox10 mutation disrupts neural crest development in Dom Hirschsprung mouse model.
   Nat Genet 1998, 18: 60–64.
   
7. Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, Goerich DE, Prehu MO, Puliti A, Herbarth B, Hermans-Borgmeyer I, Legius E, Matthijs G et al.:
   SOX10 mutations in patients with Waardenburg-Hirschsprung disease.
   Nat Genet 1998, 18: 171–173.
   
8. Herbarth B, Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, Hermans-Borgmeyer I, Puliti A, Lemort N, Goossens M, Wegner M:
   Mutation of the Sry-related Sox10 gene in Dominant megacolon, a mouse model for human Hirschsprung disease.
   Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95: 5161–5165.
   
9. Kuhlbrodt K, Herbarth B, Sock E, Hermans-Borgmeyer I, Wegner M:
   Sox10, a novel transcriptional modulator in glial cells.
   J Neurosci 1998, 18: 237–250.
   
10. Steel KP, Davidson DR, Jackson IJ:
    TRP-2/DT, a new early melanoblast marker, shows that steel growth factor (c-kit ligand) is a survival factor.
    Development 1992, 115: 1111–1119.
    
11. Hoth CF, Milunsky A, Lipsky N, Sheffer R, Clarren SK, Baldwin CT:
    Mutations in the paired domain of the human PAX3 gene cause Klein- Waardenburg syndrome (WS-III) as well as Waardenburg syndrome type I (WS-I).
    Am J Hum Genet 1993, 52: 455–462.
    
12. Tassabehji M, Read AP, Newton VE, Harris R, Balling R, Gruss P, Strachan T:
    Waardenburg's syndrome patients have mutations in the human homologue of the Pax-3 paired box gene.
    Nature 1992, 355: 635–636.
    
13. Baldwin CT, Hoth CF, Amos JA, da-Silva EO, Milunsky A:
    An exonic mutation in the HuP2 paired domain gene causes Waardenburg's syndrome.
    Nature 1992, 355: 637–638.
    
14. Tassabehji M, Newton VE, Read AP:
    Waardenburg syndrome type 2 caused by mutations in the human microphthalmia (MITF) gene.
    Nat Genet 1994, 8: 251–255.
    
15. Opdecamp K, Nakayama A, Nguyen MT, Hodgkinson CA, Pavan WJ, Arnheiter H:
    Melanocyte development in vivo and in neural crest cell cultures: crucial dependence on the Mitf basic-helix-loop-helix-zipper transcription factor.
    Development 1997, 124: 2377–2386.
    
16. Tachibana M, Hara Y, Vyas D, Hodgkinson C, Fex J, Grundfast K, Arnheiter H:
    Cochlear disorder associated with melanocyte anomaly in mice with a transgenic insertional mutation.
    Mol Cell Neurosci 1992, 3: 433–445.
    
17. Watanabe A, Takeda K, Ploplis B, Tachibana M:
    Epistatic relationship between Waardenburg syndrome genes MITF and PAX3.
    Nat Genet1998,18:283–286.