BFU-E | CFU-E | HIF | PCV

Анемия одно из наиболее распространненых заболеваний человечества - или скорее его женской половинры. Большинство женщин репродуктиногов возраста, независимо от приема железа, страдают хотя бы легкой формой анемии т.к. нормальные количества железа едва ли достигаются из-за потери железа при деторождении и менструацих.

Анемия характеризуется снижением количеств или массы циркулирующих в крови эритроцитов. Величина массы эритроцитов м.б. измерена довольно аккуратно, Рис. 1 показывает, что packed cell volume (PCV) или процент гематокрита (haematocrit) и соответственно концентрация гемоглобина и количество эритроцитов коррелируют с величиной массы эритроцитов. Все три параметра эритроцитов одинаково легко определяются, а концентрация гемоглобина обычно избирается в качестве меры, т.к. признаки и симптомы анемии обусловливаются в первую очередь снижением способности крови переносить кислород, признак непосредственно связанный с количеством присуствующего гемоглобина. См. также: Erythrocytes

Снижение концентрации гемоглобина д. вызывать потенциально опасную гипокисю в жизненно важных органах или тканях, несмотря на на инициацию действия компенсаторных механизмов. Наиболее важным из них является перераспределение крови из тканей рензистентных к гипоксии, таких как кожа и почки, в органы, чувствительные к кислороду, такие как сердце и головной мозг. Это вызывает характерную для анемии бледность, а в почках инициируется продукция эритропоэтина и в свою очередь продукция новых эритроцитов. Кроме того, гипоксия вызывает повышение кардиопульмональной активности с повышением скорости пульса и ускоренное дыхание. Клеточный метаболизм также меняется при тяжелой анемии, при этом аэробный гликолиз замещает оксидативные пути. В обзоре Guillemin and Krasnow, предполагается, что многие, если не большинство, компенсаторные механизмы инициируются продукцией одного транскрипционного фактора, opvs many, if not most, of these compensatory mechanisms are initiated by the hypoxia-inducible factor (HIF)-1. Этот белок был впервые идентифицирован как способный активировать ген erythropoietin, но тепеь известно, что он активирует и многие др. гены, участвующие в защите от гипоксии.. См. также: Hypoxia; Glycolysis regulation; Guillemin, Roger Charles Louis

Differential Diagnosis

При дифференциальном диагнозе анемии необходимо в первую очередь установить, вызывается ли это состояние снижением продукции или увеличениме деструкции эритроцитов. Для такой дифференциации наиболее важным детерминантом является подсчет ретикулоцитов. Если их количество увеличено, то это указывает на компенсаторный ответ на повышенную деструкцию эритроцитов; если количество снижено, то на снижение продукции эритроцитов. Последующее диагностическое исследование д. руководствоваться концепцией динамики эритроидного развития, как это показано на Рис. 2. Во-первых, мультипотентные и само-обновляющиеся стволовые клетки дифференцируются в унипотентные клетки предшественники, предетерминированные к развитию по эритроидному пути. После нескольких дней пролиферации и созревания клетки предшественники превращаются в клетки эритроидных предшественников или ядереные эритроциты. Спустя еще 4-5 дней пролиферации и созревания эти клетки теряют свои ядра, превращаются в ретикулоциты, а затем в зрелые эритроциты с ограниченным сроком жизни около 120 дней. См. также: Blood cell: lineage restriction; Erythrocytes

Stem Cell Disorders

Каждая из этих ступеней в каскаде пролиферации и созревания нужадется в специфических ростовых фаторах. Первая ступень, активация стволовых клеток с эритроидным потенциалом, затрагивает ряд из них, такие как stem cell factor, colony-stimulating factors, interleukins, insulin-stimulating growth factors и возможно многие др. Как эти факторы регулируют трансформацию стволовых клеток в клетки-предшественники непонятно. Эта трансформация м., действительно, не регулироваться, и как полагает Ogawa, является стохастической с непрерывной и случайно предопределяемой активацией генов, необходимых разным линиям клеток костного мозга. Снижение продукции клеток эритроидных предшественников, а , следовательно, и зрелых эритроцитов, по-видимому, не не обусловливается дефицитом ростовых факторов, а скорее врожденной или благоприобретенной неспособностью находить стволовые клетки. Такая неспособность м. вызывать развите апластической анемии или myelodysplasia, с анемией, сопровождаемой дефицитом и др. клеток костного мозга. При aplastic анемии отсутствие стволовых клеток обусловливается пониженной продукцией почти нормальных клеток, тогда как при myelodysplasias обычно продуцируются клетки с укороченным периодом жизни.

Progenitor Cell Disorders

Созревание клеток родоначальников в клетки-предшестенники м.б. предетерминировано серией генетических активаций, но пролиферация этих клеток уникально регулируется эритроидным ростовым фактором, erythropoietin. Этот фактор является 32 000-Da гликозилированным гормоном, продуцируемым в почках и в ментьшей степени в печени. В обзоре Bunn и др. рассмотрено как энхансер гена erythropoietin активируется упомянутым ранее белком HIF-1, продуцируемым в ответ на гипоксию. Скорость продукции эритропоэтина логарифмически связана со степенью анемической гипоксии и на Рис. 3 показано, что его концентрация в плазме варьирует от нормального уровня примерно в 10 mU mL^-^l до высокого при тяжелой анемии до более чем 10 000 mU mL^-¹. Все родоначальные клетки имеют поверхностные рецепторы для erythropoietin, с помтепенным увеличением плотности от очень низкого в самой ранней популяции (burst-forming units, erythroid; BFU-E) до очень высокой в поздних клетках (colony-forming units, erythroid CFU-E). Точный внутриклеточный способ действия рецепторами связанного эритропоэтина неясен, но, как полагают Koury и др., он, повидимому, в первую очередь действует как фактор выживания, снижая скорость нормального апоптоза. При болезнях почек продукция эритропоэтина остро снижается в результате возникает характерная анемия хронических почечных болезней, тогда как при хронических страданиях, таких как инфекции, воспаление или рак, его продукция сокращается умеренно. При последних болезненных состоянии нарушено также действие эритропоэтина, возможно, как полагают Jelkmann и сорт. в результате супрессивного действия воспалительных цитокинов. Недееспособность клеток-мишеней м. приводить к чистой аплазии эритроцитов. Это м. произойти, если родоначальные клетки повреждены вирусной инвазией, лекарствами или химическими средствами или за счет обусловленной лейкоцитами супрессии или непосредственно Т клеток или опосредованно за счет аутоантител. Это характеризуется почти полным отсутствием ядерных эритроцитов в остально нормального костного мозга. См. также: Haematopoietic growth factors

Precursor Cell Disorders

Выжившие родоначальные клетки трансформируются в клети предшественницы или гемоглобин-продуцирующие ядерные эритроциты. Эти клетки подвергаются серии делений по мере их созревания от проэритробластов до ортохроматиновых эритробластов. Это созревание сопровождается серией активаций генов вполь до тех пор, пока ядра не будут конденсированы и не станут неактивными. Ни созревание, ни пролиферация, по-видимому, не регулирются цитокинами или ростовыми факторами, а скорее предопределены. Однако, они осуществляются с оптимальной скоростью только в присутствии адекватного количества витаминов и питательных веществ.

Витамин B₁₂ и фолиевая кислота непосредственно участвуют в синтезе ДНК, а в их отсутствие костный мозг подвергается megaloblastic изменениям с появлением аномальных ядерных эритроцитов, характеризующихся дефектами в развитии ядра. Скорость умнрожения снижается и продуцируются дефективные эритроциты, хотя и большие по сравнению с нормой. Сходные дефекты наблюдаеются в продуктах др. клеточных систем в засисимости от быстроты клеточного оборота, таких как гранулоциты, тромбоциты и эндотелиальные клетки. Недостаток витамина B₁₂ или pernicious анемия, обусловливается в первую очередь снижением продукции присущего желудку фактора, необходимого для абсорбции витамина B₁₂, но м. также возникаить и при недостаточном поступлении с пищей или при нарушении функции кишечника. Недостаток фолиевой кислоты является чаще всего пищевым, но м. возникать и тогда, когда абсорбция или утилизация этого витамина нарушены. См. также: Vitamin B₁₂: disorders of absorption and metabolism; Cobalamin coenzymes and vitamin B₁₂; Folate deficiency in humans

Недостаток железа вызывает прежде всего хроническая потеря крови. Учитывая приблизительные значения необратимой поетери железа с потом и слущивающимися клетками в 1–2 mg в день. Эта потеря обычно сбалансирована у мужчин абсорбцией 10% содержащихся в принимаемой пище 10–15 mg ежедневно. У молодых женщин, однако, менструальные кровотечения добавляют еще ежедневную потерю 1 mg, это делает более трудным достижение адекватного баланса. Т.к. каждый миллилитр packed эритроцитов содержит 1 mg железа, то существенные потери железа вызываются повторяющимися сдачами крови в трансфузионных центрах. Снижение приема с пищей или уменьшение абсорбции кишечником железа являются значительно более редкими причинами недостатка железа. Нехватка железа вызввает нарушения в продукции гемоглобина, что в свою очередь ведет к уменьшению величины эритроцитов, к т. наз. hypochromic и microcytic anaemia. См. также: Iron deficiency

Mature Red Cell Disorders

После энуклеации, мРНК для гемоглобина остается в течение нескольких дней во время стадии ретикулоцита, прежде чем клетки станут зрелыми эритроцитами. Они циркулируют свободно около 120 дней прежде, чем будт распознаны макрофагами как устаревшие и будут разрушены. Преждевременная деструкция м. происходить, если эритроциты дефектны или если среда не поддерживает нормальной их жизнеспособности. Дефекты в структуре эритроцитов обычно вызываются наследственными мутациями в генпах, участвующих в синтезе гемоглобина или конструкции поддерживающих мембран. synthesis of haemoglobin or the construction of a supporting membrane. Благоприробретенные дефекты менее часты, но м. возникать особенно у пациентов с megaloblastic анемией, обусловленной дефицитом витамина B₁₂ или фолиевой кислоты или после повреждений, вызванных механическими силами или покрывающими антителами.

Red Cell Disorders: Congenital

Наиболее распространенной и пагубной из наслественных гемолитических анемий является серповидноклеточная анемия. Происходит мутация в гене, кодирующем β цепи гемоглобина, вызывая образование sickle гемоглобина. Этот гемоглобин полимеризуется и становится ригидным при воздействии на него низкого напряжения кислорода (oxygen tension), вызывая закупорки сосудов с деструкцией эритроцитов, микроинфартктами и болевыми кризами. Мутации м. также появляться в многочиленных др. сайтов генов как β так α цепей, но возникющие при этом анемии лучше переносятся, чем серповидноклеточная анемия. См. также: Haemoglobinopathies

Мутации в промоторной области α и β цепей генов м. вызывать thalassaemia, характеризующуюся снижением продукции затрагиваемых цепей. Несбалансированная продукция двух цепей приводи к созданию потенциально токсичных комбинаций цепей и обе и β и α талассемии ассоциируют с тяжелой гемолитической анемией. Мутации в генах, кодирующих структурные белки, имеют тенденцию доводить мембраны эритроцитов до более деформируемого состояния, неспособного поддерживать нормальную biconcave форму. Сфероциты при врожденной spherocytic анемии м.б. не дефективные сами по себе, но их форма м. препятствовать прохождению черех узкие эндотелиальные щели в селезенке. Спленэктомия м. восстанавливать нормальную концентрацию гемоглобина, но циркулирующие клетки будут продолжать оставатвься сферическими и не такими стабильными как нормальные клетки. См. также: Thalassaemias

A number of rare haemolytic anaemias are caused by mutations in the genes that are involved in the production of energy-producing glycolytic enzymes. The red cells will be less stable, and pyruvate kinase deficiency and glucose-6-dehydrogenase deficiency will cause moderate haemolytic anaemia. См. также: Immune haemolytic anaemia

Red Cell Disorders: Acquired

Благоприобретенная гемолитическая анемия возникает, когда эритроциты механически повреждены как в случае March haemoglobinuria, после внедрения искусственных клапанов сердца или в условиях, способствующих обструекции микрососудов. При аутоиммунных заблеваниях антитела, покрывающие эритроциты вызывают их преждевременную деструкцию и гемолитическую анемию. Наконец, острые кровопотери м. вызывать существенное укорочение жизни эритроцитов.

Management

Слабые и умеренные анемии часто не распознаются, тем не менее они затрагивают плохо контролируемые парметры, такие как нормальный вигор, физическая и умственная выносливость и качество жизни. Даже еслди анемия распознается бывает трудно установить присину, т.к. проявление диагностических признаков м.б. слабым или умеренным. См. также: Anaemia: adaptive mechanisms and consequences

Некоторые анемии диагностируются легко. Среди таких анемий и те, что вызываются дефицитом витамина B₁₂, фолиевой кислоты и железа. Хотя несоответствующая медикация с помощью витамина B₁₂ или фолиевой кислоты является очевидно безвредной, но она мещает установке правильного диагноза и лечения анемии. С др. строны, использование железа, когда оно не нужно, м. вызывать перегрузку железом и вызывать вредные последствия, поэтому важно установление диагноза прежде чем начинать лечение доступными haematinics. Использование переливаний крови чтобы восполнить вредное падение концентрации гемоголбина м.б. жизнеен важным, но трансфузии м. иметь м вредные побочные явления, включая сенсибилизацию и передачу вирусов и д. использоваться только при серьезных показаниях. Доступность рекомбинантного эритропоэтина человека добавляет новое измерение в лечение анемий. Введение этого гормона полезно при лечении анемий при болезнях почек, он эффективен также в качестве adjuvant при лечении пациентов с анемией, вызванной инфекией, воспалением и неоплазиях. Лечние врожденных гемолитических анемий все еще симптоматическое, но использование dysferrioxamine снижает вред от перенагрузки железом. Для лечния благоприобретенных гемолитических анемий применяются от иммуносупрессивных агентов до спленэктомии. См. также: Blood groups and transfusion science; Haematopoietic growth factors: therapeutic uses

Originally published: August 1999

Anaemia: OverviewAllan J Erslev Thomas Jefferson University, Philadelphia, USAEncyclopedia of Life Science doi:10.1038/npg.els.0002156

Anaemia: Overview
Allan J Erslev
Thomas Jefferson University, Philadelphia, USA
Encyclopedia of Life Science doi:10.1038/npg.els.0002156