5-lipoxygenase (5-LO) — an enzyme that is crucial for the synthesis of a class of pro-inflammatory lipids known as leukotrienes — has been identified as a potential therapeutic target for preventing life-threatening arterial ruptures that are often linked with atherosclerosis. Reporting in Nature Medicine, Funk and colleagues provide several lines of converging evidence that the 5-LO cascade is involved in the expression of inflammatory proteins in cells associated with atherosclerosis and contributes to the pathogenesis of aortic aneurysms.

5-LO

Аневризма - аномальное увеличение или выпячивание артерии, которое возникает в результате ослабления media, среднего слоя, богатого гладкомышечными клетками, стенки артерии. smooth-muscle-cell-rich middle layer of the artery wall. Последствия разрыва аневризмы чрезвычайно серьёзны и обычно используется хирургическое вмешательство в качестве профилактического средства при достижении аневризмой определенного размера; но и сама хирургия является рискованным вмешательством.

В ранних исследованиях была открыта возможность, что 5-LO м. играть роль в сердечнососудистых заболеваниях, так Funk и др. исследовали участие 5-LO пути в формировании аневризмы, индуцируемой с помощью атерогенной диеты у мышей, которые делались чувствительными к атеросклерозу в результате нокаута гена, кодирующего apolipoprotein E (APOE). Макрофаги, экспрессирующие 5-LO, были многочисленными в adventitia (наиболее наружном слое артериальной стенки) этих мышей, которые обнаруживали высокие показатели аневризм аорты. Однако, мыши, у которых гены, кодирующие и APOE и 5-LO, подвергались нокауты, обнаруживали заметно меньший уровень и степень развития аневризм аорты в отсутствие изменений в степени атеросклероза. Более того, активность metalloprotease MMP2, которая, как полагают, необходимая для ремоделирования, принимающего участие в формировании аневризмы, сущеаствненно редуцирована у этих мышей по сравнению с Apoe нокаутными мышами.

Для более детального исследования 5-LO каскада использовали клетки мышей и людей, было установлено, что leukotriene LTD₄ активируют экспрессию хемокинов, включая macrophage inflammatory proteins MIP1-α макрофагах и MIP2 в эндотелиальных клетках, указывая тем самым на механизм, с помощью которого 5-LO путь м. способствовать воспалению и образованию аневризмы.

Всё это указывает на то, что экспрессия 5-LO в adventitial макрофагах генерирует leukotrienes, это в свою очередь ведет к высвобождению воспалительных цитокинов и посредством косвенного механизма к активности протеаз. Существование этих 5-LO-зависимых воспалительных циркуитов подчёркивает возможность использования лекарств, которые непосредственно блокрируют их прогресс у пациентов, которые чувствительны к образованию аневризм, в качестве альтернативы хирургическому вмешательству.