Тот злополучный день ничем не отличался от других: ласково светило весеннее солнце, его лучи мягко скользили по проступающей зелени парка. Я был на прогулке, присматривая за детьми, пока они мирно играли на лужайке. Внезапный звонок телефона нарушил идиллию, открыв новую страницу в моей жизни. Звонили из госпиталя. Всегда уравновешенный Лоуренс Коэн (Lawrence Cohen), выдающийся кардиолог и мой коллега по Йельскому университету, говорил быстро, как в лихорадке: «Джон, срочно приез- жай в отделение экстренной помощи. Пациент умирает».

Коэн наблюдал за состоянием женщины в течение трех лет, с тех пор, как я начал преподавать в Йеле. Кармелла Колмэн (Carmella Kolman) стала для него буквально членом семьи. В 32 года она страдала синдромом Марфана, т.е. поражением соединительной ткани, которое часто приводит к образованию аневризм аорты в области грудной клетки: опасных разрастаний в верхней части большой артерии, которая доставляет кровь от сердца ко всем внутренним органам . Если их не лечить, аневризмы могут расти до тех пор, пока не разорвутся, что может привести к неминуемой гибели пациента. Единственный выход из такой ситуации – превентивная операция по удалению поврежденных участков и замена их искусственными компонентами. Но оперативное вмешательство небезопасно, по- этому медики обычно прибегают к такой процедуре только в случае острой необходимости. Поскольку аорта Кармеллы была увеличена умеренно, Коэн рекомендовал не торопиться делать операцию.

В то весеннее утро Кармелла попала в отделение скорой помощи с жалобами на боль в груди. Компьютерная томография и эхокардиограмма показали расслоение аорты: кровь вытекала сквозь отверстие на внутренней частиартериальной стенки, внутренний слой стенки отделялся от наружного. Такой разрыв может привести к смертельному исходу, поскольку он способен блокировать или отклонить кровоток, лишая сердце и другие органы существенной доли кислорода и питательных веществ. Но это не самое страшное. Сканирование показало, что у Кармеллы произошло прободение сосуда, кровь попала в перикард – оболочку, окружающую сердце. Женщина то приходила в сознание, то впадала в забытье, ее кровяное давление падало. Нужна была срочная операция.

Я оставил детей с соседом и помчался в госпиталь. Там мы удалили уязвимый участок аорты Кармеллы и заменили его на искусственный сосуд, сделанный из дакрона, материала, который сплетен в гибкую, но прочную трубку. Мы также заменили поврежденный клапан аорты, контролировавший ток крови на выходе из сердца, на его механическую версию. После операции Кармелла была очень слаба. Но она упорно цеплялась за жизнь и поправлялась. Во время вечерних обходов я регулярно беседовал с мужем Кармеллы, Джоном Риззо (John Rizzo), о ее состоянии. Постепенно наши разго- воры свелись к тому, что мы стали обсуждать статьи, касающиеся заболеваний аорты.

Риззо работал в эпидемиологическом подразделении школы общественного здоровья экспертом в области анализа данных и менеджмента и решил помочь нашей группе составить базу данных, содержащую записи обо всех наших пациентах с аневризмами аорты. Теперь благодаря Риззо мы имеем введенную в компьютер и систематизированную информацию более чем по 3 тыс. пациентов и их состоянию, включая около 9 тыс. изображений и 9 тыс. пациенто-лет наблюдений.

Мы подробно изучили «поведение» аневризм грудной аорты: как они выглядят, скорость их роста, у кого из людей есть предрасположенность к их образованию. Теперь благодаря новым возможностям врачи смогут выбирать наиболее адекватное ситуации решение: подождать с операцией или предпринять хирургическое вмешательство.

Бесшумный охотник

Поскольку по основной специальности я кардиохирург, меня в первую очередь интересовали те нарушения, которые затрагивают работу сердца, такие как аневризма аорты в области грудной клетки, хотя опасные разрастания могут образоваться на любом кровеносном со- суде. Значительная их часть формируется на брюшной аорте (отрезок аорты, выходящий из диафрагмы вниз и разделяющийся чуть выше таза на две артериальные ветви, несущие кровь к ногам), и механизмы, лежащие в основе их появления, роста и разрыва, сходны с теми, которые определяют развитие аневризм грудной аорты.

Наиболее опасны для жизни те разрастания, которые повреждают ткани этого самого крупного сосуда. Каждый год только в США от разрыва (или расслоения) аневризмы брюшной или грудной аорты умирает более 15 тыс. человек – больше, чем от СПИДа. Альберт Энштейн, олимпийский чемпион и звезда волейбола Фло Хаймэн (Flo Hyman), баскетболистка Роланда Пирс (Rolanda Pierce) и актеры Люсиль Болл (Lucille Ball), Джордж Скотт (George C. Scott) и Джон Риттер (John Ritter) – все они погибли из- за аневризмы аорты грудной клетки. Особенно подвержены этому пациенты, страдающие синдромом Марфана. Если бы президент США Авраам Линкольн не был застрелен, он все равно умер бы от разрыва аневризмы или иного заболевания, связанного с нарушением функций сосудов, т.к. в то время операции по протезированию участка аорты были технически неосуществимы. Аневризмы аорты называют «бес- шумными охотниками», т.к. их развитие не сопровождается явными симптомами. Сосуд может значительно увеличиться в размерах, но не причинять особой боли. Врачи нередко замечают сигнализирующую о заболевании припухлость только в резултате ультразвукового обследования при обнаружении шумов в сердце или при компьютерной томографии, устанавливая причину хроническо- го кашля. Чаще всего острая режущая боль появляется только тогда, когда опасное разрастание уже расслоилось или разорвалось.

Выжившие после подобного события пациенты находятся в тяжелом состоянии, т.к. разрыв аорты (крупнейшего кровеносного сосуда) очень быстро обессиливает человека. От того, каково расположение разрыва, зависит, будет ли человек жить. При благоприятном стечении обстоятельств (например, при двух соседствующих повреждениях) вытекающая кровь сдавливает место разрыва аорты так, что разрыв смыкается и удерживается в таком положении достаточно долго, благодаря чему больного успевают доставить в операционную. Если повреждена восходящая часть дуги аорты, счет идет на часы. Разрывы в этой зоне могут сдвинуть клапан аорты, вызвав шок, или заблокировать коронарную артерию, спровоцировав сердечный

В норме аорта [а] представляет собой упругую трубку толщиной с указательный палец человека. Аневризма – разрастание ее стенки, которое может образоваться в любом месте аорты [b]. По мере его роста стенка сосуда истончается. Разрыв [с] или расслоение [d и фотография] сосудистой стенки могут привести к быстрой гибели больного. Расслоение (отделение внутренней стенки сосуда от внешней) происходит при наполнении пространства между ними кровью, вытекающей через разрыв во внутреннем слое стенки артерии. Проанализировав тысячи случаев, автор статьи и его коллеги могут предсказать разрыв или расслоение аневризм и определить момент, когда необходимость превентивной операции начинает превышать риск от нее.

приступ. Повреждения аневризмы в нисходящей части дуги аорты (которая спускается вниз по задней части грудной клетки) встречаются не так часто, как аналогичные в восходящей части дуги аорты, и не вызывают столь опасных осложнений. Операция по восстановлению аорты может предотвратить разрыв или расслоение стенки, но она травматична. Процесс предусматривает остановку сердца и отведение крови через аппарат искусственного кровообращения. В некоторых случаях (зависит от расположения аневризмы) хирурги должны полностью перекрыть ток крови и охладить тело с 38°С до 18°С, чтобы замедлить метаболизм и предотвратить разрушение мозга. Несмотря на то что большая часть людей после подобного хирургического вмешательства чувствует себя хорошо, существует риск инсульта, паралича и смерти.

Чтобы определить, делать операцию или нет и какая стратегия более безопасна, врач должен знать, насколько вероятно расслоение или разрыв аневризмы. Общая закономерность такова, что чем разрастание больше, тем выше риск. Однако размер – не самый надежный показатель, т.к. аневризма Кармеллы в момент кризиса была не слишком велика.

О том, как проводятся операции на аорте, написано более 300 научных работ, но информация о том, когда необходимо оперативное вмешательство, практически отсутствует. Поразительно мало сведений о том, как аневризмы аорты ведут себя до операции, а именно – как быстро они разрастаются, и как выглядят непосредственно перед разрывом. Например, аорта Кармеллы была увеличена до 4,8 см в диаметре (в норме аорта в области грудной клетки примерно 2,5–3,5 см), поэтому катастрофа, произошедшая с женщиной, стала для всех неожиданностью. Чтобы исключить подобные неточности в прогнозах, ставящие пациента на грань жизни и смерти, мы решили заняться исследованиями именно в данной области медицины.

Порог обнаружения

Чтобы облегчить извлечение информации из базы данных нашей клиники, Риззо разработал сложную методику статистической обработки, которая позволяла нам безошибочно определить интенсивность роста аневризм. Мы обнаружили, что большая их часть медленно, но неуклонно растет: около 0,12 см в год. Таким образом, чтобы разрастание достигло 1 см, должно пройти (в большинстве случаев) десятилетие. Это наводит на мысль, что аневризмы, обнаруженные у людей среднего возраста, вполне вероятно, начали расти еще тогда, когда пациенты были молодыми.

Статистический метод, разработанный Риззо, также позволил нам определить вероятность разрыва или расслоения стенки аневризмы. Более 30% пациентов с разрастаниями в восходящей части дуги аорты, достигающими 6 см, пережили такие осложнения. В нисходящей части грудной аорты риск наиболее вероятен при диаметре аневризмы 7 см. Эти цифры характеризуют риск возникновения осложнений, не указывая, однако, когда именно разразится катастрофа. Но пациентов, обнаруживших у себя аневризму, интересуют конкретные данные, которые прогнозируют годовой уровень осложнений.

Вскоре мы собрали достаточно информации, чтобы начать соответствующий статистический анализ. Данные содержали в себе информацию о пациентах с аневризмами на любом участке грудной аорты, несмотря на то, что 2/3 из них имели дефекты в области восходящей дуги аорты. Мы обнаружили следующую тенденцию: шанс развития неблагоприятных событий увеличивается год от года, все то время, пока аневризма растет с 4 до 5,9 см. Когда же диаметр аорты достигает 6 см, происходит лавинообразное нарастание веро- ятности разрыва или расслоения (см. график внизу). Мы обнаружили, что при диаметре аневризмы грудной аорты свыше 6 см возможность возникновения осложнений и, как следствие, смерти за год возрастает на 15,6%. Это ошеломляющая

ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ ВЕЛИЧИНОЙ АНЕВРИЗМЫ И ВЕРОЯТНОСТЬЮ ОСЛОЖНЕНИЙ

Автор и его коллеги построили график, отражающий вероятность осложнений, обусловленных наличием у пациента малых аневризм (4–4,9 см). При исследовании более крупных аневризм они обнаружили скачкообразное увеличение риска придостижении объектом диаметра 6 см на восходящей части грудной аорты (см. график вверху) и 7 см в нижней части дуги аорты (не показано). Если аневризма превысила в размере 6 см, то она, вероятно, уже разорвалась или расслоилась. Другое направление исследований (см. нижнюю диаграмму) показало, что вероятность разрыва, расслоения аорты и гибели пациента с аневризмой 6 см и выше лавинообразно нарастает. Т.е. если аневризма достигла указанного размера,то скорее всего она разорвется в течение ближайшего года. Основываясь на данной информации, исследователи определили, что большинство пациентов с аневризмами в восходящей части аорты нуждаются в корректирующей хирургии в тот момент, когда их аорта увеличивается до 5,5 см.

величина, далеко не все формы рака дают такой неблагоприятный ежегодный прогноз.

Основываясь на наших наблюдениях, мы рекомендуем опери- ровать аневризмы в области восходящей дуги аорты и заменять на искусственные сосуды до того, как дефект достигнет размера 6 см. Если в семье пациента не было больных с аневризмой, то мы обычно предлагаем операцию при достижении аортой размера 5,5 см. При наличии у больного синдрома Марфана или если среди его родственников кто-то страдал тем же заболеванием, операция показана еще раньше. Что касается повреждений нисходящей части дуги аорты, иногда (при условии, что пациент достаточно здоров, чтобы восстановиться после столь сложного вмешательства) мы рекомендуем провести операцию при диаметре аневризмы от 6 см. Если же больной не отличается крепким здоровьем, операция откладывается до тех пор, пока аорта не достигнет в диаметре 6,5 см. Использование данных критериев поможет предотвратить большинство случаев разрыва или расслоения аневризм, не подвергая пациента опасности преждевре- менного хирургического вмешательства. До того, как аневризма заставит человека лечь под нож, врачи могут назначить курс медикаментозного лечения, снижающего артериальное давление и замедляющего работу сердца, что снизит давление на вздувшуюся стенку и воспрепяттвует ее дальнейшему изменению.

Брюшная аорта в норме имеет меньший диаметр, чем грудная, и разрыв ее стенки обычно происходит при небольших аневризмах. Соответственно, хирургическое вмешательство на брюшной аорте врачи обычно назначают при меньших размерах разрастания. Некоторые специалисты рекомен- дуют вмешательство при достижении диаметра деформации 4 см для женщин и 5 см для мужчин.

Семейные проблемы

Учитывая, что далеко не всегда образование аневризмы (а тем более предрасположенность к нему) сопровождается какими-либо симптомами, чем раньше диагностируется нарушение, тем точнее и своевременнее регистрируются изменения в состоянии пациента и тем более эффективное лечение проводится. У пациентов с синдром Марфана часто обнаруживаются аневризмы аорты. Однако они составляют лишь 5% от всех случаев образования разрастания. Другие 95% от общего числа аневризм имеют неизвестное происхождение, т.к. обстоятельства, связанные с формированием данного дефекта, до конца не иссле- дованы.

Одно время медики полагали, что их образование вызвано атеро- склерозом – накоплением холестериновых бляшек (жировых отложений) на артериальных стенках. Но мы обнаружили, что пациенты с аневризмой восходящей части дуги аорты на самом деле менее подвержены атеросклерозу, нежели человеческая популяция в целом. Соответственно, вполне возможно, что образование склеротических бляшек в данном случае не играет никакой роли. С другой стороны, аневризмы в нисходящей части дуги и на стенках брюшной аорты часто сопровождаются склеротическими бляшками по всей длине аорты и ее ответвлений. Поэтому можно предположить, что атеро склероз способствует разви- тию такого заболевания.

Наша база данных помогла выяснить, что большая часть аневризм грудной аорты имеет явную генетическую детерминированность. Эта же закономерность прослеживается и при рассмотрении причин формирования аневризм на брюшной аорте и в головном мозге. Просматривая истории болезни, мы были поражены тем, как часто люди с данным заболеванием сообщают о родственниках с аналогичным диагнозом или о членах семьи, которые скоропостижно и неожиданно умерли в молодом возрасте, обычно из-за остановки сердца. Но в большинстве случаев аутопсия показывает разрыв аневризмы. Мы проанализировали 500 супружеских пар, из них 20% имеют родственников с аналогичным заболеванием. В большинстве семей оно доминирует, т.е. пациенту, чтобы получить такой дефект, достаточно унаследовать его «ген» только от одного из родителей (в одной из исследованных семей отец передал по наследству свою болезнь всем четырем детям). В других семьях проявляются различные сочетания здоровых и больных потомков, что наводит на мысль о полигенном наследовании предрасположенности к образованию аневризм.

Для того чтобы врачи, используя простой анализ крови, могли определить, кто из их пациентов нуждается в постоянном наблюдении, необходимо идентифицировать, какие из генетических маркеров сопровождают наследственную восприимчивость к заболеванию. Регулярные обследования пациентов на эхокардиографе и с помощью компьютерной томографии позволят выявить аневризму на самой ранней стадии ее образования и рассчитать наиболее оптимальное время для операции. И если будут найдены «виновные» гены, исследователи смогут разработать лечение, которое сможет замедлить или предотвратить рост аневризм с помощью блокирования активности нежелательных белков, кодируемых этими генами.

Чтобы уточнить диагностику и усовершенствовать лечение пациентов, мы начали сотрудничать с группой ученых из научного центра Celera Diagnostics в Аламиде (Калифорния), которые исследовали генетические маркеры, называемые отдельными нуклеотидными полиморфизмами (ОНП), в поисках тех из них, кто связан с заболеванием аорты. ОНП – это участки ДНК, структура которых уже известна генетикам, определяющие разные аллели одного и того же гена и различающиеся между собой последовательностью нуклеотидов в цепочке. Различия в нуклеотидной последовательности разделяют человеческую популяцию на несколько групп (в соответствии с количеством различных ОНП). Джеймс Девлин (James Devlin), Ольга Якубова (Olga Yakoubova) и их команда в Celera сравнили образцы ДНК, взятые у 500 наших пациентов, больных аневризмой грудной аорты, и 500 образцов, взятых у здоровых людей, в данном случае – у супругов пациентов. Затем они просканировали 16 тыс. участков ДНК для обнаружения маркеров, которые появляются чаще у наших пациентов, нежели у здоровых людей контрольной группы.

Предварительная работа показала ряд ОНП, которые могут означать, что риск слишком велик, и мы отслеживаем, какие из них будут преобладать в нашей обширной группе пациентов. Кроме того, мы проводим аналогичные исследования на пациентах с аневризмами в Европе. И если у представителей другой, европейской, популяции болезнь будет сопровождаться наличием тех же ОНП, что и в популяции американцев, то, значит, наши исследования точно указали на нужный маркер.

Причины болезни

Как только мы идентифицируем гены, которые связаны с аневризмой ОНП, можно будет узнать, какие белки этими генами кодируются и как они способствуют дисфункции аорты. Но уже сейчас исследователи предполагают, что задействованы некоторые, вполне конкретные белки. Например, мы знаем, что у большинства пациентов с аневризмой аорты растянутые участки сосудистой стенки демонстрируют недостаток эластических волокон и коллагена по сравнению с образцом здоровой ткани.

При болезни Марфана повинные в этом наследственные дефекты обычно затрагивают ген, ответственный за синтез фибриллина – белка, который в сочетании с эластином участвует в формировании эластических волокон. Как следствие, синтез и депонирование фибриллина нарушается, что предположительно ослабляет стенку аорты и делает ее уязвимой для образования аневризм. Но пока не ясно, какие из мутаций фибриллинового гена соответствуют норме.

Недавно мы обнаружили свидетельство того, что изобилие определенных энзимов в стенке аорты, возможно, вносит свой вклад в образование и рост аневризм у многих жертв. Все кровеносные сосуды содержат ферменты, называемые металлопротеиназами (ММП), которые разлагают старые протеины, чтобы открыть путь новым. Также в сосудах есть белки-ингибиторы, которые помогают удерживать ММП в неактивном состоянии. В здоровой стенке аорты активность этих протеинов (ММП и их ингибиторов) сбалансирована, так что белковый обмен остается на постоянном уровне. Однако в участках аорты, удаленных у пациентов с аневризмой, мы обнаруживаем в избытке два типа ММП и сниженное количество одного из ингибирующих их действие белков. Дисбаланс может приводить к повышению распада таких белков, как эластин и фибриллин, что, в свою очередь, может вызывать ослабление стенки аорты и образование на ее поверхности аневризм. У одного из пациентов с аневризмой стенка аорты стала настолько тонкой, что через нее можно было увидеть маркировку линейки. Ученые, ведущие параллельные исследования, также обнаружили свидетельства чрезмерной активности ММП. Полученные данные позволяют предположить, что лекарства, способные блокировать активность ММП, могут замедлить рост или предупредить разрыв аневризм аорты.

Мы с моим коллегой по Йельскому университету Джорджем Кулиасом (George Koullias) заинтересовались оценкой механических свойств деформированной артерии. Мы надеемся, что это позволит нам понять, почему по мере увеличения размеров аневризмы повышается риск разрыва. В процессе операции, до того, как удалить поврежденный участок, мы определяем его размер, толщину стенки и величину артериального давления при сокращении и расслаблении сердца. Таким образом, мы можем рассчитать механические характеристики сосуда.

Наши изыскания показали, что по мере роста диаметра артерии растяжимость ее стенок падает. Мы также продемонстрировали, что когда аневризма на восходящей части аорты достигает размера 6 см, то с этого момента сосуд ведет себя как жесткая, негнущаяся трубка. Потеря упругости максимально увеличивает ту нагрузку на стенку аорты, которая возрастает с каждым ударом сердца, в момент выброса в сосуд крови и позволяет объяснить, почему осложнения происходят именно тогда, когда аневризма достигает критической величины 6 см. Именно снижение эластичности аорты приводит к катастрофе.

Но что в данной ситуации является «пусковым механизмом»? После опроса пациентов из нашей базы данных мы обнаружили, что примерно трое из четырех больных вспоминают о значительных физических усилиях или о ярких эмоциональных переживаниях, которые они испытывали незадолго до про- изошедшего кризиса. Такие нагрузки приводят к резкому скачку артериального давления, разрывающего ослабленную аорту. Поднятие тяжестей (вейт лифтинг) может вызвать столь сильную нагрузку на аневризму, что это спровоцирует кризис, даже если ее размеры не превысили отметку 6 см.

Прославленный врач XIX в. сэр Уилльям Ослер (Sir William Osler) од- нажды подметил, что «нет болезни, более зависимой от соблюдения пациентом режима, нежели аневризма аорты». Сегодня результаты исследований в области биологии аневризм аорты и изучения их развития (от генетической предрасположенности, которая приводит к их формированию, до физических и эмоциональных событий, вызывающих их разрыв) помогают облегчить со- стояние пациентов.

Что касается Кармеллы, то она выздоравливает и скоро вернется к ра- боте. «Я знаю, это звучит банально, – говорит она, – но я чувствую, что мне был дан второй шанс прожить жизнь», – шанс, которого был лишен ее отец, умерший от расслоения аорты в возрасте 34 лет