Посещений:
Канцерогенез

Антагонисты XIAP
Schimmer, A. D. et al. Small-molecule antagonists of apoptosis suppressor XIAP exhibit broad antitumor activity. Cancer Cell 5, 25–35 (2004) |  PubMed  |  ISI  |  ChemPort

FURTHER READING
Reed, J. C. Apoptosis-based therapies. Nature Rev. Drug Discov. 1, 111–121 (2002) |  Article  |  PubMed  |  ISI  |  ChemPort

Salvesen, G. S. & Duckett, C. S. IAP proteins: blocking the road to death's door. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 3, 401–410 (2002) |  Article  |  PubMed  |  ISI  |  ChemPort




Structural Basis of Caspase-7 Inhibition by XIAP


(Рис.1.)  |  XIAP is a modular protein.


(Рис.2.)  |  BIR3 domain of XIAP binds cleaved caspase-9.

Ever since resistance to apoptosis emerged as an influential pathway in cancer development, targeting the mechanisms that allow tumours to avoid the same fate as normal cells has been proposed as a potent anticancer strategy. In Cancer Cell, John Reed and colleagues validate this principle by describing how small-molecule inhibitors that remove an important 'brake' in apoptosis can strip tumours of their immortality.
Безусловными эффекторами запрограммированной клеточной гибели является каспазное семейство протеаз. Обычно каспазы сдерживаются членами семейства inhibitor of apoptosis (IAP), которые соединяются и инактивируют каспазы вплоть до того, пока они не станут необходимы. Каспазы избыточно экспрессируются в опухолях, а также и IAPs, a , следовательно, отсутствие способности активировать каспазы создает резистентность к апоптозу.
Reed с коллегами скринировали библиотеку из более 1 миллиона соединений для связывания одного из наиболее хорошо охарактеризованного IAPs: XIAP. XIAP ингибирует апоптоза на конечном этапе апоптозного пути - на этапе конвергенции путей клеточной гибели, который активруется с помощью зависящих и независящих от митохондрий стимулов.
Было идентифицировано 8 polyphenylurea-based соединений, которые связывают BIR2 домен в XIAP - который отвечает за инактивацию caspase-3 и caspase-7 - и ревертируют ингибирование каспаз. (XIAP супрессирует также вышестоящий initiator caspase-9 посредством области BIR3, но авт. анализировали более нижестоящий механизм.
Наиболее активны эти соединения в индукции апоптоза в ряде линий опухолевых клеток и клетках первичной лейкемии in vitro, при этом они обнаруживали низкую токсичность в нормальных клетках. Эти соединения кроме того сенсибилизируют опухолевые клетки к противораковому лечению etoposide (VP16), doxorubicin (Dox) и paclitaxel (Taxol). Неактивные структурные аналоги не оказывали эффекта на эти опухолевые клетки.
Индукция клеточной гибели с помощью антагонистов XIAP блокируется с помощью универсального ингибитора каспаз zVAD-fmk и уменьшается за счёт избыточной экспрессии XIAP. Однако клеточная гибель не затрагивалась в результате избыточной экспрессии вышестоящего апоптозного супрессора Bcl-XL и CrmA, это указывает на то, что изменение такого конечного этапа на пути апоптоза обходят многие вышестоящие дефекты апоптоз-регуляторных механизмов в опухолях. Поставляемые в небольших дозах антагонисты XIAP также супрессируют рост имеющихся опухолей в мышиных xenograft моделях с незначительной токсичностью в отношении окружающих нормальных клеток.
Результаты показывают, что опухоли имеют внутренне присущее управление активными каспазами и что ингибирование IAPs позволяет происходит апоптозу в опухолях с незначительным или малым влиянием на нормальные клетки. Сравнение антагонистов XIAP с существующими противораковыми лекарствами и их способностью супрессировать рост опухолей in vivo, указывает на необходимость изучения факрмакокинетических и токсикологических профилей для таких соединений.
Сайт создан в системе uCoz