ALP | AVD | ECA | IHD | HDLc | LDLc | VLDL

Ассоциация между повышенными уровнями холестерола и сосудистыми заболеваниями была отмечена примерно 50 лет тому назад. С 1994 получены дальнейшие экспериментальные доакзательства, что повышение уровня холестерола в плазмевызывает atherosclerotic vascular disease (AVD). В результате крупных рандомизированых контрольных испытаний, индивиды обработанные агентами, которые существенно снижают уровни холестерола, показали, что низкие концентрации холестерола в плазме ослабляют проявления AVD. См. также: Cardiovascular disease: epidemiology

Lipid Metabolism

Lipid synthesis

Холестерол необходим для нормальной клеточной функции и формирует важные компоненты клеточных мембран. Холестерол происходит в результате эндогенного синтеза (т.e. продуцируется печенью) и с приемом (пищевых) липидов. Холестерол и др. липиды высвобождаются в периферических тканях, упаковываясь в липопротеиновые частицы. Принципиальные компоненты липидов, липопротеиновые частицы, состоят из холестерола, триглицерида и фосфолипида. Холестерол (который содержит 27 атомов углерода) синтезируется из двух carbon acetate единиц. Mevalonate (который содержит 6 атомов углерода) синтезируется в печени с помощью hydroxymethylglutaryl coenzyme A (CoA) reductase из молекул-предшественников. Синтез mevalonate является предетерминированной ступенью в синтезе холестерола, а hydroxymethylglutaryl CoA reductase является ключевым энзимом в синтезе холестерола. Mevalonate декарбоксилируется в isoprene (который содержит 5 атомов углевода), а squalene (30 атомов углерода синтезируется из 6 изопреновых субъединиц. Холестерол образуется из squalene. Холестерол или упаковывается с липопротеиновые частицы для экспорта в др. ткани или конвертируется в желчные кислоты с помощью 7?-hydroxylase и секретируется в двенадцатиперстную кишку с желчью через желчные протоки. Примерно половина холестерола в тонком кишечнике и большая часть желчных кислот реабсорбируются и возвращаются в печень с помощью портальрного кровообращения. См. также: Membrane lipid biosynthesis; Lipids; Lipid bilayers

Триглицериды синтезируются с помощью esterification трех жирных кислот в глицерол. Glycerol получается в результате метаболизма глюкозы, тогда как жирные кислоты происходят из диеты или синтезируются из предшественников acetate печенью. Phospholipids принимают различные формы, каждая из которых имеет фосфатную группу, которая задает полярность молекуле. Фосфоглицерид, одна из форм фосфолипида, отличается от триглицерида тем, что терминальная гидроксильная группа глицерола esterified в фосфат-содержащую молекулу, таку как холин скорее, чем жирную кислоту. Т.к., фосфолипиды обладают полярным фосфатным эфиром в соединении с неполярными жирными кислотами, то они обладают заметно отличающимися свойствами от триоглицеридов. Напр., фосфолипиды играют важную структурную роль в плазменных мембранах. Рис. 1 отражает основной липидный метаболизм и сборку липопротеинов. См. также: Triacylglycerols; Fatty acids: structures and properties; Fatty acid biosynthesis; Glycolytic pathway; Glycerophospholipids

Lipid transport

Липиды плазмы транспортируются в перифереические органы с липопротеиновыми частичами, которые синтезируются печенью или эпителием тонкого кишечника. Частицы, синтезируемые печенью (very low-density lipoprotein; VLDL) и кишечником (chylomicrons) более богаты триоглицеридами по сравнению с др. липидами, такими как холестерол. После секреции липопротеина, триглицерид, находящийся внутри частицы, гидролизуется с помощью липопротеин липазы, связанной с эндотелием капиляров, на жирные кислоты и глицерол. Lipoprotein lipase синтезируется в мышечной и жировой ткани и затем транслоцируется в эндотелий капиляров, где она соединяется с гепаран сульфатом. Высвобождаемые жирные кислоты транспортируются повсюду плазмой, связанные с белком (albumin), обеспечивая важным источником энергии органы, такие как скелетные и сердечная мышцы. Напротив, глицерол, высвобождаемый из триглицеридов липопротеин липазой захватывается печенью для промежуточного метаболизма. См. также: Energy cycle in vertebrates

Холестерол существует в различных формах в кровообращении, а основным компоеннетом (приблизительно в 60% общего количества холестерола в сыворотке) является low-density lipoprotein cholesterol (LDLc), с примерно 25% в форме high-density lipoprotein cholesterol (HDLc), а остальное very low-density lipoprotein cholesterol (VLDLc) и др. липопротеиновые частицы. Уровни липидов в плазме определяются как генетическими, так и средовыми факторами, такими как рецепторы LDL, apolipoprotein E, генетическими полиморфизмами, диетой, тучностью и приемом алкоголя. Наиболее распространенными аномалиями в уровне липидов являются повышение LDLc, понижение HDLc и высокий уровень триглицеридов или комбинация этих липидных нарушений.

Frequency and Clinical Importance of Atherosclerotic Vascular Disease

Обще распространенные аномалии плазменных липидов, упомянутые выше, вносят вклад в развитие AVD. AVD м. затрагивать коронарные артерии (вызывая ischaemic heart disease; IHD), мозговое кровообращение (вызывая cerebrovascular disease), аорту (вызывая aneurysms, склонные к разрывам) и периферические кровеносные сосуды обычно ног (вызывая peripheral vascular disease и intermittent claudication). IHD включает angina (боли за грудиной, вызываемые недостаточным кровоснабжением сердечной мышцы) и инфаркт миокарда (гибель сердечной мышцы), а болезнь сосуджов головного мозга вклдючает инсульты и временные ишемические атаки. Один из трех мужчин и одна из четырех женщин умирают от IHD, a в 1990 величина гибели от IHD составляла 58 на 100 000 населения. Хотя связанная с возрастом смертность от IHD mortality has снизилась на 40% в последние 25 лет, превалирование сердечно-сосудистых заболеваний продолжает увеличиваться из-за старения популяции. Сердечно-сосудистые заболевания, вызываемые IHD и инфарктами все еще самая распространенная причина гибели в Великобритании и из 100 людей, перенесших свой первый инфаркт миокарда, 34 погибают по прибытии в госпиталь, 14 погибают в течение первых часов после инфаркта и еще 2 погибают в течение следующих 3 недель. Снижение заболеваемости IHD не столь заметно как снижение смертности и хотя доступны все возрастающие по эффективности способы лечения, предупреждение IHD является приоритетным. Эффективное предупреждение AVD связано с комбинированными интервенциями на популяционном уровне в виде специфического менеджмента для индивидов с высоким риском. См. также: Ischaemic heart disease; Stroke; Cardiovascular disease and congenital heart defects

Факторы риска для AVD установлены в результате больших долговременных контролируемых исследований, таких как Framingham Study и Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Основными факторами риска являются курение, диабет, повышенное давление крови и гиперхолестеролемия. Несмотря на высокие ассоциации между этими факторами риска и AVD, не все AVD м.б. объяснены традиционными факторами риска. Напр.,хотя увеличение уровня холестерола ассоциировано с увеличенимем риска середечно-сосудистых забеолваний в популяции, но лишь около 50% людей с AVD имеют гиперхолестеролемию. Отдельные факторы риска являются плохими предсказателями риска сердечно-сосудистого заолевания, лишь подходы, учитывающие множественные факторы риска, (напр., Sheffield tables, New Zealand tables и Joint British Guidelines) обеспечивают более аккуратные подсчеты риска. AVD является мультифакториальным заболеванием, его предупреждение и лечение сложно. См. также: Cardiovascular disease: epidemiology; Familial hypercholesterolaemia; Hypertension

Уровни HDLc обратно ассоциированы с риском AVD, а характер липидных аномалий отражается в увеличении соотношения общего холестерола к HDLc, сопровождаемом увеличением уровней триглицеридов натощак, это самый лучший предсказатель риска IHD по сравнению только с уровнем общего холестерола. Высокое соотношение в комбинации с повышенными уровнями триглицеридов натощак часто ассоциирует с atherogenic lipoprotein phenotype (ALP), который также включает присутствие повышенных концентраций небольших плотных частиц LDL. ALP является принципиальной липидной аномалией, ассоциированной с кластером др. метаболических аномалий, обозначаемых как metabolic syndrome. Этот синдром характеризуется резистентностью к действиям инсулина, центральным ожирением, гипертензией, непереносимостью глюкозы, нарушениями фибринолизиса и гемостазами, а также предрасположенностью к диабету типа 2. См. также: Insulin action: molecular basis of diabetes

Диабет типа 2 заметно ассоциирует с повышенным риском AVD и предсказывается, что количество людей с диабетом типа 2 возрастет со 100 миллионов в 1994 до 300 миллионов к 2025 по всему миру, следовательно, очевидно, что воздействие диабета на AVD заметно увеличится. Риск AVD увеличивается также с ростом легких аномалий толератности к глюкозе в ‘нормальной’ популяции, все растущие доказательства указывают на то, что ALP м.б. частично ответственным за повышение риска AVD у затронутых индивидов.

Женщины перед менопаузой обнаруживают тенденцию иметь более высокие уровни HDLc, чем мужчины, и это м.б. одним из механизмов, с помощью которого женщины оказываются относительрно защищены от AVD. Во время менопаузы паттерны липидов меняются, уровни HDLc падают. Это происходит в связи с увеличеним и соотношения total : HDLc и уровней триглицеридов, все это увеличивает риск AVD у postmenopausal женщин. Оральная эстроген замещающая терапия снижает уровни LDLc и увеличивает концентрацию HDLc и, по-видимому, оказывает и др.кардиозащитные эффекты, включая и благоприятные воздействия на сосудистый эндотелий. Почти все исследования показали, что использование postmenopausal hormone replacement therapy (HRT) (или одного эстрогена или эстрогена в комбинации с прогестероном) вызывает снижение риска AVD. Однако, женщины, которые принимают HRT, отличаются от тех, которые этого не делают тем, что они обнаруживают тенденцию к снижению риска AVD, указывая тем самым, что данные этих исследований м.б. результатом смещений в отборе. Результаты рандомизированных контролируемых испытаний HRT у женщин, которым не известно имеют ли они AVD (напр., Women’s Health Initiative) ожидаются. Исследования Heart and Estrogen–Progestin Replacement, в которых был использован HRT у женщин с IHD, к сожалению показали повышенный риск сердечно-сосудистых events в течение первого года лечения. Более того, выявлен повышенный риск желчной болезни и венозных тромбозов и не выявлено достоверных отличий сердечно-сосудистых событий в конце исследования. См. также: Sex hormones in vertebrates; Venous thrombosis

Approaches to Management

Diet

Мета-анализ понижения холестерола с помощью модификации диеты показал, что уровень холестерола м.б. снижен в среднем на 5% только за счет диеты. Изменения в диете вызывают небольшое, но достоверное уменьшение смертности от IHD, по-видимому, оказывают минимальный эффект на смертность от всех причин. Пищевые жиры м.б. способны регулировать экспрессию генов, что ведет к изменениям в метаболизме углводов и липидов, т.к. жирные кислоты м. усиливать или репрессировать транскрипцию, вызывая изменения в метаболизме, дифференцировке или росте клеток. Эти эффекты м.б. благоприятными, как это происходит в случае n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA)-обусловленной супрессии сывороточных триглицеридов, или вредными, как в случае эффектов насыщенных жирных кислот и n-6 PUFA-опосредованного формирования резистентности к инсулину. См. также: Fatty acids: structures and properties

Surgery

Частичное ileal хирургическое шунтирование (bypass) снижает уровни общего холестерола в плазме приблизительно на 22%, за счет уменьшения enterohepatic циркуляции холестерола. The Programme of Surgical Treatment of Сholesterol, небольшое рандомизированное контролируемое испытание, показало, что фатальные и нефатальные инфаркты миокарда снижаются на 35% (P < 0.001). Благодаря разработке эффективных холестеро-понижающих медикаментов подобный хирургический подход теперь использется редко.

Drugs

C 1993 известно, что снижение уровней холестерола в плазме эффективно в уменьшении инфартков миокарда и инсультов, обуславливаемых AVD. Рандомизируемые контролируемые испытания показали, что лечение агентами, которые действуют в первую очередь понижая концентрацию LDLc, снижают заболеваемость и смертность от IHD приблизительно на 30%. Сходное снижение относительного риска обнаруживается как для вторичного предупреждения (т.e. предупреждения повторного появления болезни у людей, которые уже страдали от проявлений AVD event) (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Sacks et al., 1996; Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group, 1998) и первичного предупреждения (т.e. предупреждения первичных случаев проявления AVD) (Shepherd et al., 1995; Downs et al., 1998). Используемые критерии и результаты недавних исследований с агентами класса statin для первичного и вторичного предупреждения AVD показаны в Табл. 1. Неспособность понижающей липиды терапии вызывать более благоприятные исходы возможно объясяются комбинацией мультифакториальной природы AVD и необратимой природой уже возникшего заболевания.

Разные классы лекарств снижают уровни холестерола. По этой причине они представлены по убывающей последовательности их использования в Великобритании:

1. Statins: действуют, ингибируя hydroxymethylglutaryl CoA reductase в печени, ингибируя синтез холестерола и понижая общие уровни холестерола в плазме в среднем на 23%.

2. Fibrates: действуют путем активирования ядерных рецепторов (PPAR), участвующих в регуляции экспрессии многих генов, вовлеченных в метаболизм лпидов. involved in the regulation of expression of many genes involved in lipid metabolism. Принципиальным способом действия является активация PPARα. Активность PPARα регулирует окисление жирных кислот и очистку богатых триглицеридами липопротеинов из плазмы, в результате улучшается и катаболизм богатых триглицеридами частиц и снижение продукции VLDL. Fibrates понижают уровни общего холестерола в среднем на 16% и обнаруживают более заметный эффект в снижении уровней триглицеридов (примерно на 35%), чем statins.

3. Resins: секвестранты желчных кислот, которые взаимодействуют с enterohepatic циркуляцией холестерола в кишечник. Снижает уровни общего холестерола в среднем на 9%, но лечение м. сопровождаться с повышением уровней триглицеридов и побочными желудочно-кишечными явлениями.

4. Niacin: снижает lipolysis в адипоцитах и тем самым редуцирует уровни nonesterified жирных кислот в плазме, которые являются мозным сусбтратом и стимулом для продукции печеночных VLDL. Niacin, следовательно, снижает уровни и триглицеридов и холестерола в плазме.

Эффект statins по снижению IHD проявлений м.б. выше, чем предсказывается, исходя из их эффекта по снижению холестерола, и возможно, что статины обладают и др. свойствами, которые уменьшают риск IHD. Рыбий жир (n-3 жирные кислоты) оказывают незначительный эффект на уровни общего холестерола, но два недавних рандомизировнных испытания на людах с диагнозом IHD выявили снижение повторяющихся сосудистых проявлений. Имеющиеся данные указывают на то, что несмотря на малый эффект на концентрации LDLc лечение фибратами также м.б. эффективным в предупреждении AVD, особенно в подгруппах пациентов с высокими уровнями триглицеридов и низкими уровнями HDLc (Frick et al., 1987; Rubins et al., 1993; Goldbourt et al., 1998). Критерии восстановления здровья и результаты недавних больших затратных исследований с fibrates (а также с niacin, который сильно снижает уровни триглицеридов в плазме) суммированы в Табл. 2.

В будущем возможно будет иметь место комбинированная терапия фибратами (чтобы снизить триглицериды плазмы и повысить уровни HDLc) и статинами (чтобы снизить уровни LDLc) для лечения субъектов с заметно повышенным абсолютным риском AVD. Однако, в настоящее время оба лекарства не лицензированы для использования в комбинации. Будет ли комбинационная терапия более эффективной в снижении показателя сосудистых проявлений и будет klb ее эффект долговременным, пока неизвестно. Эффект cerivastatin и fenofibrate на сосудистые проявления у субъектов с диабетом типа 2 был исследован в Lipid and Diabetes Study.

Pathophysiology of Atherosclerotic Vascular Disease

Plaque formation, progression and rupture

Атеросклеротические бляшки образую.тся в артериях в ответ на дисфункцию эндотелиальных клеток, которые выстилают артерии, или в ответ на повреждения. Повреждения м. возникать как результат механических сил, вызываемых турьбулентным кровотоком или как следствие др. факторов, включая и повышенные уровни LDLc. В ответ на повреждение или дисфункцию гладкомышечные клетки мигрируют из центра стенки артерии (media) в направлении внутренней поверхности (intima), где они пролиферируют. Атеросклеротические бляшки образуются из комбинации сосудистых гладкомышечных клеток, богатых липидами или пенящихся (foamy) макрофагов, фибринового сгустка, белков внеклеточного матрикса и внеклеточных липидов, все это покрыто фиброзной шапочкой. Считается, что липиды накапливаются первыми в формирующейся бляшке в результате захвата макрофагами продуцирующих липопротеины foam клеток. Процесс развивается и прогрессирует, продуцируя частичую закупорку просвета сосуда, что ведет к ограничению кровотока в кардиальной мешце в результате чего возникают ишемические загрудинные боли (angina). См. также: Fibrinogen and fibrin; Macrophages

Структура бляшек меняется во время прогрессирования AVD. Минорные бляшки прорываются с последующим заживлением, ведущим к ремоделированию бляшки и со временем структура и форма бляшки существенно меняется. Эта процедура м. давать в результате развитие и/или последующее разрешение болей (angina). Потеря бляшками стабильности м. давать в результате щели или разрывы бляшки и высвобождение липидов, которые являются заметными тромбогенами. Привлечение тромбоцитов и их последующая активация созжают мощные стимулы для продукции тромбина и артерии м.б. заблокированы кровеносным сгустком. В отсутствие адекватных фибринолитических механизмов или эффективных вмешательств закупорка кровотока будет приводить к аноксии ткани и гибели клеток. Фармакологическое вмешательство включает использование противотромбоцитарных лекарств (напр., aspirin), тромболитическую терапию (напр., streptokinase, tissue plasminogen activator) и физические вмешательства, которые включают хирургические подходы для удаления закупоривающего тромба, или ангиопластику для восстановления просвета сосудов. См. также: Platelets; Thrombin; Blood clotting: general pathway

Atherosclerotic plaques and lipid-lowering therapy

Объяснения образования атеросклеротических бляшек и их разрывов необределенны. Образование бляшки м.б. ответом на травму или повреждение стенки сосуда. Если реакция заживления не вполне удовлетворительна или несоответствующая, то м. произойти катастрофический разрыв, стимулирующий тромбозы и закупорки просветов сосуды тромбами. Несмотря на уменьшение сосудистых проявлений, таких как инфаркт миокарда и инсульты, при при действии холестерол-понижаюшщих средств, ангиографические испытания при использовании липид-понижающей терапии оказались неспособными выявить заметное улучшение диаметра просветов сосудов. Лечение липид-понижающими агентами, по-видимому, не вызывает заметной регрессии атеросклеротических бляшек. Это наблюдение согласуется с замечанием, что липид-понижающая терапия ассоциируется со стабилизацией бляшек, что ведет к снижению разрывов бляшек и последующих закупорок сосудов.

В настояшее время существенные попытки нгаправлены на изучение молекулярных и клеточных механизмов, лежащих в основе стабилизаци бляшек, вызываемой агентами, понижающими липиды. Считается, что улучшения концентраций липидов в плазме м. редуцировать образование foam клеток в бляшке и способствовать реакции заживления. Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток внутри бляшки с секрецией матричных белков м. облегчать стабилизациюя бляшки и делаеть ее менее ранимой. Напротив, уменьшение отклонений в накоплении foam клеток (с понижением активации макрофагов) м. дать в результате снижение продукции matrix metalloproteinase и уменьшение деградации матрикса. Некоторые (или все) из этих механизмов м. вызывать в результате повышение стабильности бляшек и снижение сосудистых проявлений, но точная природа изменений неопределенна.

Inflammation and atherosclerotic vascular disease

Воспаление сосудов несомненно ассоциирует с развитием AVD. Однако, пока неясно предшествует ли воспаление сосудов или даже инициирует образование атеросклеротических бляшек. Недавние доказательства указывают на то, что механизм связываения плазменных триглицеридов и AVD м.б. опосредованы, по крайней мере частично, сосудистым воспалением. Уровни реактантов острой фазы, C-реактивного белка, позитивно скоррелированы с уровнями плазменных триоглицеридов, а уровни различных цитокинов и адгезивных молекул повышены при диабете и у субъектов с hypertriglyceridaemia и IHD. На связь между концентрацией плазменных триглицеридов и воспалением указывают также доказательства in vitro. Экспрессиия цитокинов, адгезивных молекул и ростовых факторов регулируется с помощью важного ядерного фактора, который регулирует экспрессию гена NFκB и PPARα агонистов, таких как фибраты, и м. также действовать, редуцируя воспаление сосудов за счет регуляции активности NFκB. Повышенная активность NFκB м. также играть важную роль в атерогенезе, т.к. окисленные (oxidized) LDL и атерогенная диета активируют NFκB комплекс. Повышенная активность NFκB продемонстрирована также в гладкомышечных клетках, эндотелиальных клетках и макрофагах в атеросклеротических бляшках человека. Снижение активности NFκB м. потенциально ослаблять воспаление сосудов за счет снижения продукции цитокинов и prostaglandin путем редукции активности cyclo-oxygenase 2. См. также: Acute-phase proteins; Inflammation: acute; Triacylglycerols; Cytokines as mediators of disease; Immunological adhesion and homing molecules; RNA polymerase II holoenzyme and transcription factors

Relationship between postprandial lipaemia and atherosclerotic vascular disease

Postprandial hypertriglyceridaemia впервые была обнаружена в ассоциации с IHD в исследованиях контрольных случаев в 1979 by Zilversmit. Хотя эта ассоциация была затем подтверждена многими др. исследователями, механизм, ответственный за это, неясен. Postprandial hypertriglyceridaemia ассоциирует с признаками ALP, а связи между postprandial hypertriglyceridaemia и AVD м.б. , следовательно, обусловлена через procoagulant и proinflammatory изменения внутри сосудистой системы. Потребление жира индуцирует потенциально изменения procoagulant в активности plasminogen activator inhibitor (PAI) и было также установлено, что алиментарная липемия увеличивает шансы экспресси в мембранах platelet P selectin, указывая тем самым, что postprandial hypertriglyceridaemia вызывает слабые изменения в реактивности тромбоцитов. Повышенная реактивность тромбоцитов, как установлено с помощью повышенных уровней β-thromboglobulin и повышенной экскреции с мочёй 11-dehydrothromboxane B2, выявляется также у пациентов с комбинированной hypercholesterolaemia и hypertriglyceridaemia. Более того, лечение fibrate gemfibrozil снижает признаки генерации тромбина. Postprandial lipaemia обнаружена также в ассоциации с активацией факторов VII и IX. Ассоциация между повышенными уровнями триглицеридов в плазме и повышенной активностью PAI-1 м.б. объямнена активацией промотора PAI-1 с помощью VLDL. См. также: Plasminogen activation system; Platelets; Triacylglycerols

Thus, these observations support the notion of links between postprandial triglyceride metabolism and haemostasis, but the relevance of these phenomena to plaque development is uncertain. Whether specific therapy to lower fasting or postprandial plasma triglyceride levels will attenuate a procoagulant state, reduce vascular inflammation and decrease atherogenic lesions is presently uncertain.

Haemostasis, inflammation, and the development and progression of atherosclerotic vascular disease

Активация тромбоцитов ведет к перекрестному связыванию тромбоцитов, опосредованному с помощью связывания фибриногена с тромбоцитарными интегриновыми рецепторами (гликопротеин IIb/IIIa; gpIIb/IIIa), достигающим кульминации при образовании тромбов. Если фибрионолизис недостаточен, то образующийся тромб будет вызывать образование организованного сгустка, вызывая в результате закупорку просвета сосуда. При нестабильном коронарном синдроме, таком как нестабильные боли за грудиной (angina), тромбоцитарные тромбы образуют частичную закупорку просвета. Хотя активация тромбоцитов и является важной в прогрессировании уже имеющейся AVD, однако, неясно, как активация тромбоцитов вносит свой вклад в развитие болезни. См. также: Acute haemostatic failure

Подтверждением важности активации тромбоцитов и генерации тромбов в AVD являются проспективные наблюдаемые эпидемиологические и рандомизировано контролируемые данные испытаний (Steering Committee of Physicians’ Health Study, 1989; Collins et al., 1996; Medical Research Council’s General Practice Research Framework, 1998). Аспирин (противо-тромбоцитарное лекарство, которое ингибирует агрегацию тромбоцитов) и warfarin (антикаогулянт, который ингибирует сборку комплекса prothrombinase и образование тромбирна) являются эффективными в снижении коронарных явлений как для первиного, так и вторичного предупреждения IHD. Аспирин является дешевым и эффективным средством, которое переносится примерно 95% пациентов. Известно, что активация тромбоцитов обостряет локальное сосудистое воспаление. Тромбоциты являются важными не только в регуляции гемостаза, но и активация тромоцитов локальные сосудистые воспаления за cstn высвобождения тромбоцитарных провоспалительных медиаторов. Активация тромбоцитов модулирует активность NFκB, уазывая тем самым на важность связи между гемостазом и воспалением. См. также: Platelets; Thrombin

Регуляция гемостаза происходит в результате баланса между силами procoagulant и anticoagulant. Антикаогулятное состояние поддерживется здоровыми эндотелиальными клетками, продуцирующими молекулы, такие как thrombomodulin, prostacyclin (prostaglandin I₂; PGI₂), heparan sulfate и tissue plasminogen activator. За счет экспрессии thrombomodulin эндотелиальные клетки модифицируют эффекты тромбина и protein C. Однако, когда эндотелиальные клетки становятся активированнми, то баланс сдвигается в пользу прокаогулянтного состояния с потерей продукции thrombomodulin, PGI₂ и nitric oxide и увеличением экспрессии тканевого фактора von Willebrand factor (vWF) и PAI-1. Endothelial cell activation (ECA) м.б. индуцирована разнообразными агентами, от бактерий и вирусов, цитокинов, таких как interleukin (IL) 1 и tumour necrosis factor, физических и оксидативных стрессов, oxidized LDL, продвинутой glycation конечных продуктов, иммунных комплексов, а также активации B- и T-клеток. ECA связана с потерей сосудистой интегральности, экспрессии адгезивных молекул, продукции цитокинов и экспрессиии human leucocyte antigen (HLA), что создает воспалительный фенотип. Участвуют гены E-selectin, клеточных адгезивных молекул, таких как intercellular adhesion molecule 1 и vascular cell adhesion molecule 1, IL-6 и inducible nitric oxide synthase. Хотя многие из признаков ECA кажутся несвязанными, но они связаны общим механизмом через активацию NFκB. Учитывая, что агонисты PPARα м. редуцировать активность NFκB, становится очевидным, что эти агенты ослабляют некоторые признаки ECA и воообще противостоят ассоцированным procoagulant и proinflammatory эндотелиальному фенотипу. Предупреждение ECA является потенциально важным, т.к. этот процесс усиливает связывание др. типов клеток, таких как тромбоциты, с эндотелием. Помимо ингибирования агрегации т ромбоцитов аспирин редуцирует также активность NFκB, указывая тем самым на дальнйший механизм, с помощью которого аспирин м.б. эффективным в предупреждении сосудистых заболеваний. См. также: Blood coagulation; Nitric oxide: synthesis and action; Immunological adhesion and homing molecules; Major histocompatibility complex (MHC)

Atherogenic lipoproteins, atherosclerotic vascular disease and atherothrombosis

Недавно продемонстрированное взаимодействие между атерогенными липопротеинами и системой гемостаза, показало, что VLDL и oxidized LDL обладают способностью поддерживать сборку комплекса prothrombinase и образование тромбина. Более того, было показано, что количество генерируемого тромбина сравнимо с тем, что генерируется активированными тромбоцитами. Эти данные указывают на то, что уникальный механизм генерации тромбина наблюдается вблизи развивающихся атероматозных повреждений. Базируясь на этой работе, авт. предположили, что липопротеином поддерживаемая генерация тромбина создает проатерогенные микроусловия, обусловленные локальным эффектом активации тромбина и тромбоцитов (for a review see Byrne, 1999). Более того, апоптичные сосудистые гладкомышечные клетки способны поддерживать генерацию тромбина, указывая тем самым на новый дополнительный механизм по поддержанию генерации тромбина в развивающихся бляшках. См. также: Thrombin

Активация тромбоцитов защищает фактор V от инактивации с помощью активированного protein C, это ведет к резистентности к активированному protein C, а , следовательно, этот феномен м.б. важным в инициации образования артериальных тромбов скорее, чем в увеличении риска венозного тромбоза при AVD. Механизм, ответственный за резистентность к тромбоцитами индуцированному активированому protein C, неясен и неясно также, могут ли тромбоцитарные фосфолипиды защищать расщепление тромбоцитов и/или плазменного фактора Va с помощью активрованного protein C (for a review see Byrne, 1999). Интересно, что HDL усиливает антикаоагуляционную активность плазменного белка S и активированного белка С. Т.о., эти данные подтверждают мнение, что липопротеины способны к сложным взаимодействиям с coagulant белками и тромбоцитами в регуляции гемостаза, имеющей отношение к атеротромбозу.

Role of oxidation and antioxidants in atherosclerotic vascular disease

Небольшие плотные LDL частицы наиболее чувствительны к окислению, чем нормальных размеров LDL частицы и это м.б. механизмом, с помощью которого ALP увеличивает риск AVD. Онтиоксидантные витамины, включая vitamin E, β-carotene (предшественник витамина А и витамин С. В настоящее время есть доказательства неубедительности, что добавление в диету антиоксидантных витаминов влияет на риск AVD, а у финских курильщиков добавление β-carotene ассоциирует с повышенным риском рака легких. Скорее всего, что диета, богатая фруктами и овощами будет обеспечивать больший эффект, чем добавление витамина, а использование Mediterranean диеты, как было показано, наиболее благоприятно после инфаркта миокарда.

Кстати несовсем ясно может ли окисление липопротеинов вызывать AVD. Хотя имеется большое количество доказательств, но данные полученные на животных и человеке указывают на то, что окисление LDL вносит свой вклад в AVD, рандомизированно контролируемые испытания показывают, что мощная антиоксидантная терапия мало убедительна. В настоящее время лишь одно небольшое рандомизированное испытание Cambridge Heart and Antioxidant Study (CHAOS), подтвердило благоприятный эффект витамина Е на пациентов с уже имеющейся IHD. Однако, два болоьших рандомизированно контролируемых испытания Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) и Gruppo Italiano per lo studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardio (GISSI) Prevenzione оказались неспособными подтвердить эти данные.

Summary

An unfavourable lipid profile is a major risk factor for AVD and is particularly detrimental when associated with other cardiovascular risk factors. The importance of tackling all risk factors, as well as cholesterol, is highlighted by the fact that powerful treatment to reduce cholesterol levels reduces AVD morbidity and mortality rates by only approximately 30%. The poor prognosis associated with AVD underlines the importance of prevention of disease; effective interventions include the prevention or cessation of smoking, a healthy diet, regular exercise and control of blood pressure. Absolute levels of cholesterol may be less important than the type of the lipid disturbance. Increasing evidence suggests that the abnormalities of triglyceride and HDL metabolism associated with the ALP are a powerful predictor of the risk of AVD. The mechanism responsible may be mediated via a procoagulant and an inflammatory phenotype. This phenotype is associated with altered activity of nuclear transcription factors such as PPARs and NFκB, which are critical regulators of the expression of many of the genes involved in the development of AVD. The challenge for the future will be to develop a better understanding of the mechanisms by which each of the risk factors is linked to AVD. A better understanding of the mechanisms involved should suggest paradigms for designing novel therapies in the quest to reduce further the impact of AVD.

Originally published: January 2001

Cholesterol and Vascular DiseaseSH Wild and CD Byrne University of Southampton, Southampton, UKEncyclopedia of Life Science doi:10.1038/npg.els.0002264

Cholesterol and Vascular Disease
SH Wild and CD Byrne
University of Southampton, Southampton, UK
Encyclopedia of Life Science doi:10.1038/npg.els.0002264