Катехоламины и серотонин давно известны как этиологические факторы autism spectrum disorder (ASD). Потому, что они участвуют в поддержании духа, пробуждении (arousal), в воздаянии должного (reward) и нейральном развитии и потому, что лекарства, которые влияют на эти нейротрансмиттеры, м. улучшать некоторые симптомы аутизма. Установлено (1), что серотонин, dopamine и norepinephrine участвуют в созревании нейронов, действуют как 'maintenance growth factors'. Блокаторы dopamine, такие как haloperidol (2-5) и комбинированные блокаторы серотонина и dopamine, risperidone (6), помогают в лечении некоторых связанных с аутизмом поведений. Концентрация серотонина в крови существенно повышена у рада индивидов с аутизмом (7). Уровни серотонина в крови коррелируют обратным образом с речевым intelligence quotient (IQ) (8) и положительно с тяжестью аутизма (9). Синтез серотонина головным мозгом не способен снижаться с возрастом при аутизме (10) и у тератогенных животных моделей аутизма, вызванного повышенными уровнями серотонина (11). Однако, несмотря на избыточность серотонина в крови у значительной части пациентов с аутизмом и их родителей, гены-кандидаты, участвующие в синтезе и функционировании серотонина, не связаны с ASD (12-16).
Гены, которые кодируют monoamine oxidase (MAO) интересны, т.к. эти энзимы окисляют как катехоламины, так и серотонин. Существуют две формы MAO (A и В). Кодирующие их гены картированы Хр11.23~11.4. MAOA преимущественно деаминирует серотонин и норэпинефрин. MAOB действует на phenethylamines и benzylamine (17). Оба присутствуют в разных частях тела, включая головной мозг и фибробласты. Некоторые ткани преимущественно экспрессируют только один из изо-энзимов. Напр.. тромбоциты экспрессируют только MAOB (17). Установлено, что снижение MAOA ассоциирует с заметными изменениями нейротрансмитеров и поведения. Аномальное поведение (агрессия),пограничная задержка (borderline retardation) и заметное снижение активности MAOA отмечено в семьях с точковыми мутацими в гене MAOA (18). MAOA-дефицитные мыши обнаруживают и усиленную боязливость (fear conditioning) и пассивный отказ от обучения, тогда как Pavlovian eye blink conditioning неизменно (19), это указывает на первичный эффект недостаточности на эмоциональное обучение. MAOA нокаутные мыши обнаруживают большое увеличение уровней серотонина в головном мозге (20).
Вышестоящая вариабельная по числу тендемных повторов область (uVNTR) в промоторной области MAOA идентифицирована Sabol et al., (17). Она состоит из повторов в 30 пар оснований с 3, 3.5, 4 или 5 копиями. Изучение экспрессии показывает, что количество повторов связано с транскрипционной эффективностью гена, так что аллель с 3 повторами ассоциирует с пониженной транскрипцией, а , следовательно, пониженной активностью (21) по сравнению с др. аллелями (17). Описана (22) ассоциация между аллелем с 3 повторами и антисоциальным алкоголизмом. Те же самые аллели с низкой активностью обнаружены в ассоциации с повышенной серотонинэргической чувствительностью (prolactin реакция на провокацию fenfluramine) (23). Недавно сообщено (24), что аллель с 3 повторами и низкой активностью ассоциирует с антисоциальным поведением только у тех самцов, которые были субъектами плохого обращения в детстве, это указывает на возможность эффекта взаимодействия ген-срессовое окружение.
Исходя из этого мы предположили, что MAOA-uVNTR аллели м. модифицировать тяжесть симптомов аутизма. Т.к. уровни серотонина в головном мозге м.б. повышены при аутизме (10), а низкие уровни MAOA ассоциированы с аномальным поведением и повышенным уровнем серотонина в головном мозге, то м. предположить, что аллель с низкой активностью и 3-повторами MAOA-uVNTR будет ассоциировать с повышенной тяжестью аутизма. Т.к. эти MAOA аллели Х-сцеплены и мужчины имеют одиночный аллель, то мы оценивали степень, с которой MAOA-uVNTR аллели модифицируют фенотипическое проявление ASD у 41 гемизиготных самцов с MAOA аллелями с низкой и высокой активностью. Все мальчики были моложе 12.6 лет.
Как и ожидалось аллель MAOA-uVNTR с 3 повторами ассоциировал с повышенной тяжестью аутизма, оцениваемой по сообщениям родителей и учителей, IQ, адаптивными навыкам и пользованием речью. Отсутствие изменений в тяжести аутизма со временем и снижение IQ у детей с MAOA-uVNTR аллелем с 3 повторами указывает на степень независимости между IQ и тяжестью аутизма. Групповые различия по IQ были строгими и становились всё более выраженными со временем. Это важное наблюдение, т.к. IQ один из лучших предсказателей исхода в этих группах детей. Эти эффекты не м.б. объяснены на базе порядка рождения (33) т.к. группы не отличались по этому признаку.
Хотя эти аллели не были ассоциированы с глобально определяемыми ASD, они были ассоциированы с тяжестью проявлений болезни и со специфическим профилем поведения. В самом деле имелась высокая степень соответствия между наблюдениями родителей и учителей, указывающими на то, что поведенческие признаки оценены реально и независимо от среды, в которой они наблюдались. Как показано в Табл 2 и на Рис. 2 аллели MAOA, по-видимому, специфически влияют на три поведенческих домена, уникально ассоциированных с аутизмом: речью, социальными навыками и повторяющимися поведениями (repetitive behaviors). Мы не нашли ассоциации этих аллелей с агрессивностью. Это м.б. результатом того, что мы имеем дело преимущественно с дошкольниками и семьями, гед не было случаев плохого обращения (24).
Полученные данные находятся в противоречии с находками др. (34), которые не нашли ассоциации между ASD и этими аллелями MAOA у 43 мальчиков. Они отмечают стремление IQ к снижению у тех, что имеют 4 или более копий повторов.
Имеется несколько важных отличий между этими исследованиями. Выборка у последних была довольно гетерогенной. Она включала и мальчиков и девочек ( от 25 мес. до 33.6 лет). Тест IQ также варьировал. Аутизм варьировал по тяжести с возрастом и IQ, а IQ профили были характеристически более низкими в вербальных доменах и более высокими в performance доменах. Др. возможным объяснением различий м.б. гетерогенность самого аутиза (35). Возможно, что ген MAOA м.б. по-другому ассоциирован со специфическими фенотипическими субтипами болезни. Если это так, что это м. маскировать ассоциацию гена с ASD. То что ген м. модифицировать фенотипическое проявление болезни, показано и для др. гена, FMR-1, модифицирующего фенотип аутизма (36).
Нарушения настроения, такие как повторные депрессии и суицидальные депрессии, отмечаются в ассоциации с аллелями MAOA с высокой активностью (37, 38). Изменения нестроений имеют тенденцию появляться чаще в семьях с higher-functioning детьми с аутизмом (39,40). Следовательно, возможно, что наши данные м. отражать взаимодействие между этими MAOA аллелями и др. генами, ассоциированными с аутизмом и/или нарушениями настроения.
Эти аллели MAOA, затрагивают IQ , а также тяжесть аутизма. Остаётся неясным, только одни или оба эти признака специфически модифицируются этими аллелями MAOA. Как было предположено для гена 5НТТ (41), ген MAOA м.б. геном модификатором, затрагивающим тяжесть дефектов познавательного и социального поведения, обнаруживаемого при аутизме.
Очевидно исследования необходимо продолжить на большей выборке с учетом более широких признаков.
Сайт создан в системе
uCoz