Рак Молочных Желез

Одним из наиболее часто наблюдаемых признаков breast cancer являетя избыточная экспрессия cyclin D1. Этот белок, регулятор клеточного цикла, является одним из трех D-type циклинов, которые взаимодействуют со своими киназными партнерами, - cyclin-зависимой киназой-4 и -6 - чтобы управлять ходом клеточного цикла путем фосфорилирования (а, следовательно, деактивирования) tumour suppressor retinoblastoma .

Известно, что избыточной экспрессии cyclin D1 достаточно для инициации рака груди - по крайней мере, у мышей. Установлено, что делетирование гена cyclin D1 дает минимальные фенотипические последствия, ограниченные дефектом, связанной с беременностью пролиферации молочных желез. Открывается возможность, что подавление функции cyclin D1 м. вести к ослабленияю рака молочных желез без тяжелых побочных последствий на др. пролиферативные ткани.

Yu и др. скрещивали мышей с делетированным геном cyclin D1 с мышами с избыточной экспрессией одного из панели трансформирующих онкогенов, индуцирующих рак груди - c-Myc , c-Neu , v-Ha-Ras и Wnt-1 . Такие мыши оказались полностью резистентными к индукции рака груди с помощью Ras и Neu онкогенов. Однако, мыши оставались чувствительными к опухолям, индуцируемым дерегуляцией Myc и Wnt-1.

Установлено, что опухоли, возникающие в результате избыточной экспрессии Ras и Neu экспрессируют только cyclin D1. Опухоли у Myc и Wnt-1 трансгенных мышей, напротив, имеют тенденцию экспрессировать cyclin D2, который, по-видимому, компенсирует функцию cyclin D1. Было также установлено, что зависимость от циклина D1 трансформации эпителиальных клеток молочных желез с помощью Neu и Ras затрагивает только ткани груди - Ras трансгенные мыши с делетированным cyclin D1 все еще чувствительны к аденокарциномам слюннызх желез, а cyclin D1-негативные фибробласты способны к полной трансформации с помощью Neu и Ras in vitro. Установлено, что опухоли, возникающие из таких фибробластов, экспрессируют компенсирующие cyclin D2 и cyclin D3. Известно, что сигнальный путь с участием Neu, Ras и mitogen-activated protein kinases ведет к индукции экспресси гена cyclin D1 и что экспрессия cyclin D1 осуществляет важную связь между этим путем и клеточным циклом.

Потребность cyclin D1 в трансдукции breast-cancer-индуцирующих пролиферативных сигналов от Neu-Ras сигнального каскада открывает возможность, что cyclin D1 м.б. специфической молекулярной мишенью для терапии некоторых опухолей молояных желез, которые возникают в результате дерегуляции этого сигнального пути. Напротив, опухоли груди - результат дерегуляции Myc и Wnt-1 вряд ли будут отвечать на anti-cyclin D1 терапию.

Cancer risk related to mammary gland structure and development

Russo J, Hu Y.F, Silva I.D.C.G, Russo I.H.

Micr. Res. and Techn. 2001. V. 52. N 2. P. 204-233

Ранняя первая беременность, закончившаяся родами, оказывает защитный эффект. Изучение этого феномена показало, что для возникновения рака груди необходимо взаимодействие канцерогенов с недифференцированными высоко пролиферативными эпителиальными клетками молочных желез. Процесс дифференцировки молочных желез является результатом сложных взаимодействий гормонов яичников, надпочечников и плаценты, которые ингибируют клеточную пролиферацию, подавляют эстрогенные и прогестероновые рецепторы, активируют специфические гены, такие как ингибин, и serpin-подобные гены и экспрессию белков внеклеточного матрикса. Иммортализация клеток и их опухолевая трансформация ассоциированы с экспрессией ферритина Н и S100P белка, маркеров инициации опухолей.

Kenneth Offit (offitk@mskcc.org), Tomas Kirchhoff, Prema Kolachana, Beth Rapaport, Peter Gregersen, Steven Johnson, Orit Yossepowitch, Helen Huang, Jaya Satagopan, Mark Robson, Lauren Scheuer, Khedoudja Nafa and Nathan Ellis
>BMC Medical Genetics 2003 4:1
http://www.biomedcentral.com/1471-2350/4/1

(Табл. 1.) | CHEK2*1100delC in breast cancer cases and healthy controls

CHEK2

Аллель 1100delC CHEK2 ассоциирован с 1.4–4.7 раз повышенным риском возникновения рака груди у женщин, несущих эту мутацию. Так. частота этого аллеля 1100delC составляет 1.1–1.4% у здоровых контрольных финов, его частота в контрольной популяции и в родословных с раком груди Сев. Америки неизвестна.

В ответ на повреждения ДНК cell-cycle checkpoint kinase CHEK2 м.б. активировна с помощью ATM kinase, чтобы фосфорилировать p53 и BRCA1, которые участвуют в контроле клеточного цикла, апопотозе и репарации ДНК . Мутация зародышевой линии 1100delC укорачивают CHEK2 белок, она впервые была выявлена в семьях с Li-Fraumeni синдромом. Чтобы подтвердить возможность того, что этот аллель вносит вклад в повышенную чувствительность к раку груди в двух работах были изучены частоты CHEK2*1100delC в случаях рака и в контроле. Vahteristo et al. сообщили, что 1100delC белок-укорачивающая мутация CHEK2 обнаруживатся у 5.5% из 507 пациентов с семейной историей рака груди и не обнаружили BRCA мутаций по сравнению с 1.4% в 1,885 здровом контроле у финнов. CHEK2-Breast Cancer Consortium выявили частото в 5.1% этого аллеля у 1071 индивидов с раком груди в семьях с множественными случаями рака, у которых не было выявлено мутаций в BRCA1 или BRCA2 по сравнению с 1.1%среди 1,620 здоровых людей (в основном из Сев. Европы) в контроле. Эти две группы сообщили также о повышенной частоте CHEK2*1100delC в родословных с раком груди у мужчин или с двухстронним раком груди. Осуществлено генотипирование 1665 здоровых New York добровольцев и 300случаев рака груди на наличие аллеля CHEK2*1100delC.

Общая частота 1100delC была равной 3/300 (1.0%) среди всех случаев как с семейной историей рака груди (n = 192) или персональной историей рака груди (n = 108, из которых 46 были двусторонними, 46 односторонними и 16 раком груди у мужчин), по сравнению с частотой 5/1665 (0.3%) в здоровм контроле (p = 0.1). Не выявлено различий в частоте аллелей среди Ashkenazi и non-Ashkenazi контроле.

We observed CHEK2*1100delC in 5/1665 (0.3%) of healthy New York City controls, significantly lower than the frequency in controls reported by Vahteristo et al. (p = 0.0004, Fisher's Exact test) or by the CHEK2 Consortium (p = 0.006). Within our sample, 3/1096 (0.3%) individuals of Jewish (predominantly Ashkenazi) descent carried this allele, a rate comparable to the 0.4% frequency (2/569) observed in individuals of non-Ashkenazi descent. We detected CHEK2*1100delC in 1/100 index cases from multiple-case breast cancer families in which mutations in BRCA1 or BRCA2 were not detected. As noted in Table 1, the one case heterozygous for the 1100delC was an individual of Ashkenazi descent seen at our Center who was previously included in the report by the CHEK2-Breast Cancer Consortium. Of these 100 families, 33 were of Ashkenazi descent and 67 were of non-Ashkenazi origin. CHEK2*1100delC was detected in 0/16 male individuals with breast cancer without mutations in BRCA2, and in 1/46 (2.2%) of clinic-ascertained bilateral breast cancer cases in individuals with a family history of breast cancer who were also of Ashkenazi Jewish descent compared to 0/46 clinic-ascertained unilateral breast cancer cases matched by age, ethnicity and family history. In a separate series of bilateral breast cancer cases unselected for family history, 0/46 carried CHEK2*1100delC, compared to 1/46 unilateral breast cancer cases matched to the bilateral cases by age and ethnicity. Taking all of the breast cancer cases combined, the frequency of the 1100delC was 3/300 (1.0%) compared to the population frequency of 5/1665 (0.3%) (p = 0.10).

Полученные данные не исключают возможности того, что CHEK2*1100delC вариант увеличиваеьт оносительный риск рака молочных желез и у жителей Сев. Америки. Этот вариант появляется с достоверно более низкой частотой в контрольной выборке Нью Йорка по сравнению с контролями в Сев. Европе, низкие частоты этого аллеля в семьях с несколькими случаями рака, в случаях двустороннего рака и рака груди у мужчин все еще сравними с относительным риском заболеть в границах 3.5–12, как и в случаях Vahteristo et al. и the CHEK2-Breast Cancer Consortium.

Наше исследование проверяло гипотезу, предложенную Begg et al, об "enrichment" зародышевой линии у носителей аллелями предрасположенности к раку у индивидов с двухсторонним раком груди. Авт. проанализировано 92 случаев двухстороннего рака груди и 92 контрольных индивида по сравнению с 33 случаями двухстроннего рака у Vahteristo et al. Т.к. не было выявлено увеличения частоты аллеля по сравнению с односторонними случаями, это м. б. следствием низкой популяционной частоты аллеля в исследованной авт. популяции.

Частота 0.3% аллеля 1100delC CHEK2 в популяции New York существенно ниже частоты 1.1–1.4%, наблюдаемой в Сев. Европе. Этот аллель редок в BRCA1/2 случаях дикого типа с историей в семье рака груди или в случаях с персональной историей однвостороннего или двустороннего рака груди. The relatively low breast cancer penetrance, along with the low population frequency, limit the clinical relevance in North American kindreds of CHEK2*1100delC as a cancer predisposing allele.

Сайт создан в системе uCoz