Посещений:
Генетика Рака

EMSY forges a link
Hughes-Davies, L. et al. EMSY links the BRCA2 pathway to sporadic breast and ovarian cancer. Cell 115, 523–535 (2003) |  PubMed |  ISI |  ChemPort

WEB SITE
Tony Kouzarides laboratory
One of the recent puzzles in cancer genetics has been why the breast and ovarian cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 do not seem to be involved in sporadic cancer. The discovery of the BRCA2-interacting protein EMSY, by Tony Kouzarides and colleagues, might now allow part of this puzzle to be solved.

EMSY идентифицирован у дрожжей с помощью двугибридного скрининга с N-концом BRCA2. Этот белок участвет в нескольких, связанных с BRCA2, активностях: активации транскрипции, репарации ДНК и ремоделировании хроматина. EMSY м. репрессировать способоность BRCA2's активировать транскрипцию репортёрной конструкции, он локализуется в местах повреждений ДНК после γ-облучения и он взаимодействует с белками, ремоделирующими хроматин.
Потенциал участия в ремоделировании хроматина выялен после клонирования EMSY. Последовательности были новыми, но соедржали домен в 80 аминокислот — названные EMSY N-терминальный домен — который найден в 9 белках Arabidopsis. Эти белки также содержали новый Royal family домен, обозначенный Agenet, который м. распознавать метилированные по лизину гистоны, также связанные в ремодели рованием хроматина.
В двугибридном скрининге с ENT, более 80% взаимодействующих клонов, содержали Royal family домен. Итак, скорее всего, что одной из EMSY's функций является регуляция хроматина.
EMSYкартирован на участке хромосомы 11q13.4-5, который часто амплифицируется при спородическом раке груди. 4 разных amplicons обнаружены внутри этой области и авторы используя fluorescence in situ hybridization (FISH), показали, что EMSY амплифицирован в 5/28 (18%) линий клеток рака молочных желез и в 1/5 выборок от вновь диагностированных пациентов. Степенть амплификации коррелирует с уровнем экспрессии EMSY и авт. показали, что EMSY м.б. амплифицирован нгезависимо от др. генов в этой области.
Чтобы изучить значение этой амплификации авт. рассматривали. как она влияет на прогноз, сравнивая экспрессиию в выборках тканей от пациентов со спорадическим раком молочных желез в отношении его исхода. EMSY, как было установлено, амплифицируется в 70/551 (13%) случаев и средняя специфическая для болезни выживаемость для node-negative рака груди составляла 6.4 года при амплификации, но 14 лет без неё. Итак, амплификация EMSY коррелирует с плохим прогнозом, осоебнно при node-negative раке груди.
Т.к. мутации BRCA2 увеличивают чувствительность к раку яичников, то авт. изучали, происходит ли амплификация EMSY при спорадических раках яичников. Они выявили амплификацию в 17% карцином высокой степени, но не в карциномах низкой степени.
Итак, путь BRCA2 м. участвовать и в возникновении спородического рака молочных желез и яичников. Хотя ещё не подтверждено, но наблюдение, что EMSY и BRCA2 имеют перекрывающиеся функции и вызывают некоторые патологии обнадёживает. Т.к. EMSY ингибирует функцию транскрипционной активности BRCA2, то вполне возможно, что делеция BRCA2 и амплификация EMSY оказывают сходные эффекты.
Сайт создан в системе uCoz