Type-2 diabetes — для которого избыток веса является причинным фактором — становится наиболее серьёзной угрозой для здоровья людей. Некоторые клеточные условия, запускающие стрессы endoplasmic reticulum (ER) (во время которых неуложенные или неправильно уложенные белки накапливаются в ER). Hotamisligil и др. предположили, что тучность таким образом создаёт такие условия, которые м. стимулировать стрессы ER в периферических тканях, которые, в свою очередь, м. служить ключевым механизмом запуска резистентности к инсулину и диабета типа 2.

Во-первых, они изучили экспрессию нескольких маркёров ER стрессов на пищевых и генетических мышиных моделях ожирения. Они нашли, что ожирение ассоциирует с индукцией ER стрессов, в основном в печени и жировой ткани. Напр., активность c-Jun N-terminal kinase (JNK) - которая, как известно, увеличивается с помощью ER стресса - существенно увеличена у тучных мышей.

Затем авт. воздействовали на печеночные клетки агентами, которые индуцируют ER стрессы, чтобы определить, влияют ли эти стрессы на функцию инсулина. Они установили, что ER стрессы вызывают снижение, стимулируемого инсулином, Tyr фосфорилирования и увеличивают, стимулируемое инсулином, фосфорилирование Ser из insulin-receptor substrate-1 (IRS1; Tyr фосфорилирование IRS1 распространяет инсулиновые сигналы, тогда как фосфорилирование Ser блокирует их). Кроме того, они установили, что ингибирование JNK ревертирует ER-стрессом-индуцированное фосфорилирование Ser в IRS1. Итак, ER стрессы способствуют JNK-зависимому фосфорилированию Ser в IRS1, который, в свою очередь, блокирует инсулиновые сигналы.

Транскрипционный фактор X-box-binding protein-1 (XBP1) является важным регулятором ER стрессов, т.к. он контролирует экспрессию, напр., молекулярных хаперонов. Hotamisligil и др. показали, что присутствие XBP1 вызывает в результате супрессирование реакции на ER стрессы и, vice versa, в mouse embryonic fibroblasts (MEFs). Кроме того, они показали, что манипуляции с уровнями XBP1 меняют передачу сигналов инсулина - напр., избыточная экспрессия XBP1 в MEFs увеличивает фосфорилирование Tyr и снижает Ser в IRS1.

Затем авт. изучали Xbp1^+/- мышей (Xbp1^-/- мыши являются эмбриональными леталями), и показали, что Xbp1^+/- у мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жира, развивалась постоянная и прогрессирующая гиперинсулинемия, а также возникали высокие уровни глюкозы в крови. Потеря XBP1 , следовательно, предрасполагает мышей к индуцируемым диетой периферической резистентности к инсулину и к диабету типа 2. Они также продемонстрировали повышенные ER стрессы и нарушения передачи сигналов инсулина у Xbp1^+/- мышей - напр., они наблюдали повышение активности JNK и усиление фосфорилирования Ser IRS1 у этих мышей.

Hotamisligil и др., следовательно, показали "...that ER stress is a central feature of peripheral insulin resistance and type 2 diabetes at the molecular, cellular and organismal levels", хотя в точности, как ER стресс нарушает путь передачи сигналов инсулина, остаётся неясным. Однако, очевидно, что использование терапии, которая будет регулировать ER стрессы м.б. новым путём предупреждения и лечения диабета типа-2.