Focusing on diffuse (interstitial) lung disease: a rapidly evolving field The electronic version of this article is the complete: http://respiratory-research.com/content/3/1/16 Respir Res 2002, 3: No 1. 16 | |
American Thoracic Society: Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000, 161: 646-664 [] The diagnosis, assessment and treatment of diffuse parenchymal lung disease in adults. Thorax 1999, 54(suppl 1): S1-S28 [] Anonymous:Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1993, 160: 736-755 DM Hansell: High-resolution computed tomography and diffuse lung disease. J R Coll Physicians Lond 1999, 33: 525-531 [] MC Iannuzzi, M Maliarik, B Rybicki: Genetic polymorphisms in lung disease: bandwagon or breakthrough? Respir Res 2002, 3: 15 U Seitzer, J Gerdes, J Müller-Quernheim: Genotyping in the MHC locus: potential for defining predictive markers in sarcoidosis. Respir Res 2002, 3: 6 [] P Pantelidis, S Veeraraghavan, RM du Bois: Surfactant gene polymorphisms and interstitial lung diseases. Respir Res2002,3:14 [] LM Nogee, AE Dunbar III, SE Wert, F Askin, A Hamvas, JA Whitsett: A mutation in the surfactant protein C gene associated with familial interstitial lung disease. N Engl J Med 2001, 344:573-579[] M Selman, TE King, A Pardo: Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med 2001, 134:136-151 [] J Gauldie, M Kolb, PJ Sime: A new direction in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis? Respir Res 2002, 3: 1 [] PJ Sime, Z Xing, FL Graham, KG Csaky, J Gauldie:Adenovector-mediated gene transfer of active transforming growth factor-beta1 induces prolonged severe fibrosis in rat lung. J Clin Invest 1997, 100: 768-776 [] M Selman, A Pardo:Idiopathic pulmonary fibrosis: an epithelial/fibroblastic cross-talk disorder. Respir Res 2002, 3: 3[] JT Allen, MA Spiteri: Growth factors in idiopathic pulmonary fibrosis: relative roles. Respir Res 2002, 3: 13 [] MP Keane, RM Strieter: The importance of balanced proinflammatory and anti-inflammatory mechanisms in diffuse lung disease. Respir Res 2002, 3: 5 [] |
Diffuse (interstitial) lung diseases привлекают к себе большое внимание в последние годы. American Thoracic Society/European Respiratory Society committees даны более точные определения idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), sarcoidosis и idiopathic interstitial pneumonias, а British Thoracic Society для diffuse parenchymal lung diseases. Это стало возможным благодрая использованию компьютерной томографии высокого разрешения, позволяющей получать трехмерную анатомическую картину высокой точности, выявляюшщей паттерн аномалий при диффузных легочных болезнях. Такая точность делает возможным молекулярный научных подход, включая молекулярную генетику, чтобы понять причины и течение болезни.
C более точным определением фенотипа диффузных легочных болезней стало возможным использование высоко разрешающих технологий точного картирования для выявления генетической предрасположенности к болезни и тяжести болезни. Это привело также к переосмысливанию концепции патогенеза, в частности в отношении IPF, и к повторному исследованию относительного вклада воспаления и фиброгенеза в эти болезни. Этот интерес стимулировал фармацептическую индустрию, идет клиническое тестированиев фазе II и III новых терапевтических подходов в надежде улучшить исход этих диффузных легочных заболеваний и в частности летального IPF. Iannuzzi et al.обсуждают возможности генетического полиморфного анализа. Они подчеркивають важность использования четко выверенных популяций, соотв. контролей и комбинации изучения family-based ассоциаций (в общем использование стратегии геномных маркеров) с изучением case-controlгенов кандидатов. С помощью такого подхода, м. получить важные данные для понимания изменчивости легончх заболеваний, особенно chronic beryllium disease, sarcoidosis и IPF.
Seitzer et al. и Pantelidis et al.проанализировали специфические генетические мишени. Seitzer et al.обсуждают локусы на коротком плече хромосомы 6, в частности локусы class II human leucocyte antigen (HLA)-DR и tumour necrosis factor (TNF), а также концепцию сложного гаплотипа аллелей major histocompatibility complex с TNF-α и lymphotoxin-α генами. Определение генотипа невозможно в терминах полиморфизма одной области (в данном случае HLA-DR), но также и в терминах полиморфизма второй области (TNF-α), это указывает на то, что такая ко-ассоциация полимофризмов из разных областей генома является важной для идентификации как восприимчивости к болезни, так прогрессии маркеров. В этом отношении, ко-ассоциация HLA-DR3 с TNF-A2 связана с менее тяжелой формой sarcoidosis – Löfgren's syndrome. Seitzer et al. приходят к выводу, что трудно определить или TNF или HLA-DR аллель (которые находятся в неравновесном сцеплении (linkage disequilibrium)) ответственен за больший риск и что др. элемент(ы) неравновесного сцепления скорее всего отвечает за восприимчивость.
Pantelidis et al. рассматривают полиморфизм сурфактантов (surfactant) в свете недавних наблюдений Nogee et al. полиморфизма по гену surfactant protein C, который обнаруживаются у матерей и дочерей, страдающих (разными) диффузными легочными заболеваниями. Важность сурфактанта в нормальном легочном гомеостазе и ассоциация с аномалиями сурфактанта диффузных легочных заболеваний общеизвестны. Эти аномалии наиболее характерны для IPF, но встречаются и при sarcoidosis и hypersensitivity pneumonitis. Pantelidis et al. подчеркивают, что идентифицирован ряд мутаций, связанный с наследственной недостаточностью сурфактанта и что все гены сурфактантных белков являются полиморфными, но ассоциации с диффузными легочными заболеваниями описаны только для сурфактантного белка С. В сообщении Nogee et al.представлена дальнейшая серия мутаций сурфактантного белка С, выявленная у 34 детей с несемейными хроническими легочными заболеваниями.
Дебаты относительно иммуногенетической предрасположенности к диффузным легочным заболеваниям развернулись вокруг относительного вклада нарушениях заживления ран и воспаления в патогенезе IPF. В обзорах Selman et al. и Gauldie et al. обсуждается концепция, согласно которой IPF в большей степени зависит от аномальной реакции заживления ран, чем от повреждений. индуцируемых воспалением. Они приходят к заключению, что воспаление м. б. необходимым для эволюции IPF, но его одного недостаточно для объяснения гистопатологических и клинических ответных реакций. Они полагают, что модуляция нормальных взаимодействий между альвеолярными эпителиальными клетками и мезенхимными клетками является критической детерминантой для запуска болезненного процесса.
Selman and Pardo представилиэлегантный логический аргумент, центральным принципом которого является то, что повреждение или стимуляция эпителиальных клеток (по причине или причинам неизвестным) вызывают запуск мезенхимного ответа с некончающимся фиброгенезом, образованием фибробластных фокусов, которые являются наиболее характерными следствиями такого взаимодействия. Др. факторы, которые, по-видимому, вовлекаются в нарушение регуляции репарации, включают скорее всего те, которые связаны с каогуляцией (балансом между proco-agulant и anticoagulant эффектами) и обменом коллагенов (profibrotic и antifibrotic механизмы).
Значение и взаимодействие ростовых факторов в новой парадигме рассмотрены в работе Allen and Spiteri. Они анализируют относительные вклады ключевых факторов роста и значение появления и поддержания миофибробластов (myofibroblasts) вместе с регуляторными факторами, веключая апоптоз.
Keane and Strieter анализируют роль баланса T-helper-1 и T-helper-2 cytokines и chemokines в fibrosing легочных заболеваниях и указывают на важность концепции их баланса в биосистемах. Они 'rein back' на момент от концепции IPF как чисто injury/ response болезни и подчеркивают разноообразие воспалительных реакций, которое не м.б. минимизировано, исходя из их роли в модификации патогенеза этого заболевания.
Улучшение нашего понимания генетического контроля (aberrant) реакций на повреждения, воспаление и фиброз и относительного вклада позитивного и негативного контроля в этих процессах обеспечит в будущем занчительные успехи в деле больбы с диффузными легочными заболеваниями.
|