(Рис.1.)  |  Extended pedigree showing the relationships between the two branches of the family connected through a fifth generation common ancestor (generation VII shown in full).


(Рис.2.)  |  Multipoint lod score analysis and mutation identification.


(Рис.3.)  |  Ganglioside biosynthesis (adapted from ref. 3).


(Рис.4.)  |  HPLC analysis of GSLs purified from human plasma.

Авторы показали, что редкая форма семейной эпилепсии связана с мутацией в гене, который в норме контролирует образование ганглиозидов в мозге. Ганглиозиды являются гликолипидами, содержащими сиаловую кислоту. Они обнаружены почти во всех клетках, но в особо больших количествах – в центральной нервной системе. Аномалии в их распаде обычно ассоциируются с лизосомными болезнями накопления. Однако до сих пор их роль в мозге остается плохо изученной. В работе показано, что ганглиозиды играют важную роль в стабильности нейронов.

Предполагают, что наследственные формы эпилепсии составляют около 40 % всех случаев этого заболевания. И лишь небольшая часть из них определяется мутациями одного гена. Некоторые их этих мутаций кодируют ионные каналы. Авторы идентифицировали особый механизм, лежащий в основе наследственной эпилепсии в двух ветвях одной большой семьи (имеющей общего предка в пятом поколении) с аутосомно-рецессивной формой этого расстройства. Восемь выживших лиц из этой семьи имели тяжелую форму эпилепсии, которая клинически проявлялась в первый год жизни тонико-клоническими судорогами и припадками. Начало эпилепсии сопровождалось значительным снижением двигательного и вербального развития, а также зрительными нарушениями.

Genome-wide linkage анализ показал, что все пораженные дети имеют одну и ту же гомозиготную область на хромосоме 2, которая не была обнаружена у их сибсов или родителей. Нонсенс мутация (С694Т) в гене SIAT9 была идентифицирована при high-throughput sequencing . Было установлено, что эта мутация нарушает активность GM3 синтазы. GM3 синтаза инициирует первый этап образования ганглиозидов в центральной нервной системе посредством переноса остатка сиаловой кислоты в лактозилцерамид (lactosylceramide) для формирования GM3 – основного ганглиозида плазмы человека. Следовательно, в результате нарушения активности GM3 синтазы не образуется GM3, а также другие важные ганглиозиды.

Биохимический анализ показал, что GM3 и его производные полностью отсутствовали у пораженных членов исследуемой семьи. Кроме того, у них же были обнаружены повышенные уровни непосредственного предшественника GM3 – лактозилцерамида. Однако остается неясным, обусловлено ли это наследственное заболевание снижением уровня GM3, повышенным уровнем лактозилцерамида или сочетанием того и другого. Тем не менее, авторы данного исследования предложили новый механизм, который, возможно, в будущем поможет понять причины возникновения и других форм эпилепсии. Более того, обнаруженные нарушения пути синтеза ганглиозидов при эпилепсии свидетельствуют о том, что эти гликолипиды играют важную роль в нейрональной стабильности.

См также: Steinlein, O. K. Genetic mechanisms that underlie epilepsy. Nature Rev. Neurosci. 5, 400-408 (2004)