GENETIC MECHANISMS THAT UNDERLIE EPILEPSY
Nature Reviews Neuroscience V.5. № 5. Р. 400 -408 (2004) | ||
 (Рис.1.) | Gain- and loss-of-function in mutated ion channels.  (Рис.2.) | Subunit structures of ion channels involved in epileptogenesis.  (Рис.3.) | Model of interactions between the thalamus and cortical pyramidal cells.  (Рис.4.) | Epitempin repeat in epilepsy-associated genes.  (Рис.5.) | Magnetic resonance imaging (MRI) scans of patients with X-linked lissencephaly/double cortex syndrome. | Генетические факторы посредством разных механизмов могут вызвать рекуррентную аномальную синхронизацию нейронных сетей и их эпизодическую гипервозбудимость. Многие из генов, причастных к контролю идиопатической эпилепсии, кодируют ионные каналы, тогда как синдромы, при которых основным клиническим признаком является эпилепсия, контролируются генами, участвующими в таких многообразных функциях как развитие коры, функционирование митохондрий и клеточный метаболизм. Каждый идентифицированный «ген эпилепсии» даст возможность выявить молекулярные основы возбудимости нейронов и функций мозга.
Идиопатическая эпилепсия обусловлена преимущественно мутациями генов, кодирующих ионные каналы или сопутствующие им субъединицы. Эти каналы принадлежат либо к классу управляемых потенциалом (voltage-gated) ионных каналов, которые важны для генерирования потенциала действия и контроля, либо к классу ligand-gated ионных каналов, которые участвуют, главным образом, в синаптической трансмиссии. Эпилептические синдромы, которые являются неотъемлемым признаком дефектов ионных каналов, включают: семейную ночную эпилепсию лобной доли (familial nocturnal frontal lobe epilepsy), доброкачественные семейные неонатальные конвульсии (benign familial neonatal convulsions) и генерализированную эпилепсию с фебрильными припадками плюс (generalized epilepsy with febrile seizures plus – GEFS+). Хотя ионные каналы играют важную роль в идиопатической эпилепсии, гипервозбудимость нейронов может возникать и по другим причинам. Мутантные формы некоторых генов, участвующих в нейронной пластичности, развитии нейронных сетей или нейронном метаболизме, являются потенциальными генами-кандидатами, являющимися причиной эпилептогенеза. В детстве и в пубертатном периоде около 30-40% эпилепсий составляет идиопатическая генерализированная эпилепсия (idiopathic generalized epilepsies – IGE). Пока мало известно о генах, контролирующих эпилептогенез при IGE, однако анализ сцепления и ассоциативные подходы дали возможность выявить множество кандидатных областей в геноме, включая область хромосомы 3q26, которая содержит ген управляемого потенциалом хлоридного канала (voltage-gated chloride channel gene) CLCN2. Известно более 200 наследственных синдромов, при которых эпилептические припадки являются характерным клиническим признаком. Эпилепсия часто сопровождается другими неврологическими симптомами – умственной отсталостью, деменцией или атаксией. Гены, контролирующие эти синдромы, могут быть крайне разнообразными – они могут контролировать метаболизм гликогена, активность дыхательной цепи и развитие мозга. Даже трудно предположить, сколько еще генов, ассоциированных с эпилепсией, может быть выявлено в геноме человека. Обнаружение и изучение генных семейств, вызывающих эпилепсию, не только поможет понять сложные пути, лежащие в основе гипервозбудимости нейронов, но и приведет к развитию более мощных и более эффективных методов лечения.
См. также: | |