Gachon, F. et al. The loss of circadian PAR bZIP transcription factors results in epilepsy. Genes Dev.18, 1397–1412 (2004) | | | |
FURTHER READING Steinlein, O. K. Genetic mechanisms that underlie epilepsy. Nature Rev. Neurosci.5, 400–408 (2004) | | | |
WEB SITE
A genetic study of a family of transcription factors has thrown up a surprising link between circadian genes and epilepsy, thanks to some knockout transgenic mice and the fortuitous involvement of a vacuum cleaner.
Семейство PAR bZip белков состоит из 3 транскрипционных факторов — , и — которые флюктуируют в своей экспрессии в соответствии с дневным ритмом. Для выяснения физиологической роли этого небольшого семейства у мышей, Ueli Schibler и др. вызывали нокаут этих генов по одному и в комбинации. Одиночные, двойные и тройные нокаутные животные были нормальными и фертильными, хотя тройные нокауты погибали преждевременно. Причины низкой жизнеспособности были неясны, пока исследователи не отметили, что большинство животных погибает в понедельник и четверг — два дня, когда оборудование у животных подвергалось рутинной чистке. Насос, используемый для очистки провоцировал сильные и часто летальные эпилептические припадки, особенно у тройных нокаутных животных. Непрерывная electroencephalography (EEG) подтвердила реакцию на шум включаемого пылесоса — тройные нокауты обнаруживали аномальную EEG активность, которая переходила в эпилептические судороги.
Причинная связь между семейством PAR bZIP и эпилепсией м.б. объяснена вовлечением pyridoxal kinase (), которая обычно регулируется с помощью белков PAR bZIP и авт. установили, то она экспрессируется на очнеь низких уровнях в головном мозге тройных нокаутных животных. Фермент PDXK участвует в превращении витамина B6 в форму, которая необходима в качестве кофактора в метаболизме некоторых нейротрансмиттеров. Связь между неправильной регуляцией Pdxk и эпилепсией интересна по двум причинам. Во-первых, нехватка витамина B6 м. вызывать эпилепсию у людей и лабораторных грызунов. Во-вторых, ген человека PDXK расположен вблизи cystatin B (), гена, который участвует в , наследственной форме эпилепсии.
Семейство PAR bZIP было открыто группой Schibler's 15 лет тому назад. Удивительная консервация последовательностей этих белков у мышей и людей (92–98%) делает их прекрасными мишенями для понимания их общих физиологических функций. Авт. полагают, что тройные нокаутные мыши имеют низкий уровень жизнеспособности по причинам, которые не связаны с эпилепсией, но на данный момент, эта история держится tightly under wraps.