RNA-mediated neurodegeneration caused by the fragile X premutation rCGG repeats in Drosophila.
Neuron V. 39, № 5. P.739-747 (2003) | |
|
|
Около 10 лет назад при синдроме фрагильной (ломкой) Х-хромосомы (fragile X syndrome) – форме умственной отсталости – была обнаружена экспансия тринуклеотидных повторов. У больных с этим синдромом имеется более 200 CGG повторов в 5’ нетранслируемой области гена fragile X mental retardation 1 (FMR1) по сравнению с 60 или меньшим количеством CGG повторов у здоровых лиц. Как и при других сходных наследственных заболеваниях, аллели «экспансированных» болезней наследуются от фенотипически нормальных лиц, являющихся носителями промежуточного количества нестабильных повторов, число которых в случае фрагильной X хромосомы колеблется от 60 до 200.
И хотя такая наследственная модель считалась устоявшейся в течение многих лет, было обнаружено, что у некоторые из этих так называемых носителей «предмутаций» развивается новая форма прогрессивной нейродегенерации – фенотип, не имеющий отношения к фрагильной X-хромосоме. Это наблюдение явилось стартовой точкой для начала исследований авторов данной статьи. Моделируя это состояние у Drosophila они нашли, что человеческие предмутационные повторы сами по себе могут вести к нейродегенерации и что этот эффект зависит от избыточности и длины повтора. Авторы фактически впервые показали, что нейродегенерация может быть атрибутом только РНК.
Для проверки связи нейродегенеративного фенотипа с изменениями в размере CGG-повторов Jin с соавт. изучили эффекты экспрессирующихся повторов человека разной длины в нескольких тканях Drosophila. Они нашли, что умеренная экспрессия 60 CGG повторов (rCGG60) не оказывала никакого эффекта на ткани дрозофилы, но умеренная экспрессия более длинных предмутационных rCGG90 или сверхэкспрессия rCGG60 или rCGG90 вызывали прогрессивную дегенерацию непосредственно в нервной ткани. Т.е. более длинные повторы являются и более токсичными по сравнению с более короткими (нормальной длины) повторами, а токсичность усиливается при избытке транскрипта. Эти результаты хорошо соответствуют данным, полученным для «предмутационных» пациентов, имеющих высокие уровни FMR1 mРНК.
У больных с синдромом фрагильной Х-хромосомы отсутствуют какие-либо FMR1 message, поэтому механизм, лежащий в основе прогрессивной нейродегенерации должен отличаться от механизма, вызывающего ломкость X-хромосомы. Этот механизм может напоминать механизмы, лежащие в основе других нейродегенеративных заболеваний – таких как некоторые формы спиномозжечковой атаксии, вызванные экспансией повторов в некодирующих областях и «виновником» которых является РНК.
Но приблизились ли мы к пониманию того, что делают эти повторы? Как у экспериментальных мух, так и у «предмутационных» пациентов ядерные агрегаты также содержат убикуитин (ubiquitin). Поэтому возможно, что здесь РНК повторы не дают жизненно важным белкам выполнять их нормальные функции. Тот факт, что формирование этих скоплений (clumps) может быть реверсировано сверхэкспрессией чаперонового термошокового белка 70 (Hsp70), который в норме «распутывает» или разрушает плохо упакованные белки, довольно интригующий. Участие механизма белковой деградации может соединить эти РНК-опосредованные дефекты с более крупным классом protein-based нейродегенеративных расстройств, многие из которых также реверсируются Hsp70.
Создание дрозофилиной модели этих заболеваний уже проложило путь для целенаправленного генетического исследования.
|