GPI | E | L | P | SGL | TF

У эукариотических организмов сахара прикрепленные к белкам (glycoproteins) и липидам (glycolipids) являются интегральной частью нуклеотидов. Присоединение этиъх сахаров происходит в результате процесса гликозилирования. См. также: Glycoproteins; Glycolipids: distribution and biological function

Белки м.б. гликозилированы двумя основными способами: N-гликозилированием, при котором N-acetylglucosamine соединяется с аспарагином и O-гликозилированием, при котором N-acetylgalactosamine или занчительно менее часто N-acetylglucosamine, fucose или mannose, присоединяются к серину или треонину. Процессы являются разными: N-присоедирненные олигосахариды преформируются на липидных носителях (dolichol) прежде чем быть прикрепленными к белку в грубом эндоплдазматическом ретикулеме, тогда как O-присоединенные олигосахариды строятся шаг за шагом непосредственно на белке в результате активности glycosyltransferases внутри аппарата Гольджи. Типичные структуры показаны на Рис. 1 и 2. Регуляция N-гликозилоирования изучена лучше и известны аминокислотные последовательности, которые содержат сайты N-гликозилирования. O-гликозилирование, однако, не очень просто предсказать. Его регуляция, по-видимому, зависит от сложных взаимодействий между аминокислотными последовательностями белка, который гликозилируется, доступности субстрата (nucleotide сахаров) и относительных концентраций и позиций в Гольджи glycosyltransferases, ответственных за гликозилирование, что осложнаяется в некоторых случаях дальнейшей модификацией с помощью glycosidases. См. также: Endoplasmic reticulum to Golgi transport: methods

Олигосахариды или гликаны чрезвычайно разнообразны. Изменчивы в длину, по последовательностям, прикреплению, ветвлению и заменам, напр., ester sulfation или варьирующим O-ацетилированием сиаловых кислот, что позволяет возникать структурам олигосахаридов очень широкого спектра. чем это возможно для белков со сходным количеством остатков. Многие из структур обусловливают антигенность групп крови и потенциально являются субъектом для генетического полиморфизма. Олигосахариды состоят из семейства 6 моносахаридов: galactose, fucose, mannose, N-acetylglucosamine and N-acetylgalactosamine и кислого моносахарида N-acetylneuraminic acid (сиаловой кислоты). Манноза, за исключением минорного типа O-прикрепленных олигосахаридов, находится в основном в нервных тканях и обнаруживаюется только в N-прикрепленных олигосахаридах, тогда как все остальные моносахара м. обнаруживаться и в N-сцепленных и O-сцепленных гликанах. См. также: Blood groups and transfusion science; Monosaccharides; Blood group genetics

Присутствие олигосахаридов на белке м. оказывать существенные эффекты на их размер, антигенность, составляя свыше 70% от веса некоторых муцинов, их антигенность объсняется или маскированием антигенных детерминант на стержневой (core) части белка или антигенностью самих олигосахаридов. Они также влияют на стабильность белка (обычно усиливаемую гликозилированием) как в физических терминах, так и в in vivo, и на их заряженность – присутствие сиаловых кислот (обычно N-acetylneuraminic кислоты) и/или остатков сульфатов ведет к строгому негативному заряду. См. также: Protein stability

Становится всё яснее, что гликозилирование белков очень важно для выполнения ими своей функции, однако важность гликозилирования для каждого конкретного белка не м.б. полностью понята до тех пор, пока не будет понят паттерн его O-гликозилирования, а также N-гликозилирования.

Гликозилирование липидов клеточных мембран происходит в виде двух больших форм, sphingoglycolipids (SGL) и glycosylphosphatidylinositols (GPI). Олигосахариды в SGL прикреплены через глюкозу к ceramide (fatty acyl sphingosine) (Рис. 3). Большинство клеток располагает высокими концентрациями SGL в плазменной мембране, а в некоторых клетках она многочислены такде и во внутриклеточных мембранах. SGLs присутствуют на наружной поверхности липидного бислоя и образуют большие кластеры, которые располагатся независимо от кластеров трансмембранных гликопротеинов (Hakomori, 1993). В нормальных клетках экспресируется большое разнообразие антигенов (включая ABH групп крови и антигены Lewis) на SGL (они присутствуют также и в периферических регионах гликопротеинов). Функции SGL включают участие в клеточной адгезии и в трансмембранной передаче сигналов. Драматические изменения в экспрессии SGL обнаруживаются в связи с дифференцировкой, развитием и онкогенезом (Hakomori, 1996). См. также: Membrane lipid biosynthesis

Олигосахариды в GPIs, которые богаты маннозой, галактозой и глюкозамином, присоединяются через дисахаридную (manα1-4glcNH₂α1-6) главную (core) структуру к phosphatidylinositol (Thomas et al., 1990). Фундаментальной функцией GPIs является закрепление белков, полисахаридов или малых олигосахаридов на клеточных мембранах посредством ковалентных связей, это делает стабильной ассоциацию этих молекул с липидным бислоем. Прикрепление белков к GPI-якорю обычно осуществляется посредством ethanolamine–phosphate мостиков к маннозному остатку в последовательностях гликана. Белки от разнообразных эукариотичских организмов обладают GPI мембранными якорями; сюда входят гидролитические энзимы, молекулы клеточной адгезии и защитные покровные белки (McConville and Ferguson, 1993).

Cell–Cell and Cell–Matrix Interactions and Glycosylation

Большинство белков клеточной поверхности гликозилировано. Сюда входят E-cadherin, который обеспечивает межклеточную адгезию в эпителиальных тканях и CD44, который обеспечивает адшезию между клетками и матриксом. Обе эти адгезивные молекулы обладают функциями, которые существенно меняются при изменении гликозилирования. Трансфекция специфической glycosyltransferase, GlcNAc-T III, вызывает увеличение β1→4 сцепленного N-acetylglucosamine на N-прикрепленных олигосахаридах E-cadherin и др. гликопротеинов. Это уменьшает доступность субстрата для соответств. трансферазы, GlcNAc-T V, а , следовательно, снижает образование β1→6GlcNAc антенн, которые формируют multiantennary структуры на N-прикрепленных олигосахаридах у E-cadherin. Это увеличивает адгезию между опухолевыми клетками и, как было показано, существенно уменьшает метастатический потенциал клеток меланомной линии мышей (Yoshimura et al., 1996). CD44 является семейством по-разному сплайсируемых адгезивных молекул, которые соединяются с гиалуроновой кислотой матричных протеогликанов. Индукция экспрессии H антигена групп крови на CD44 с помощью трансфекции раковых клеток геном α1→2 (H) fucosyltransferase, как было установлено экспериментально, ведет к существенному усилению метастатического потенциала раковых клеток колона у крыс (Goupille et al., 1997). Гликозилирование кроме того является критически важным для функции интегринов, при ингибировании N-гликозилирования происходит диссоциация α и β интегриновых субъединиц с последующей потерей fibronectin связывающей активности (Zheng et al., 1994). Это, однако, является примером фундаментального значения N-гликозилирования в предопределени складывания и аггрегации белка скорее, чем примером трудно уловимых изменений периферических углеводных структур, которые наиболее часто обнаруживаются при болезненных состояниях. См. также: Immunological adhesion and homing molecules; Integrins: signalling and disease

В то время как молекулы, такие как E-cadherin и integrins обеспечивают плотную связь между клетками, которые уже контактируют, однако, инициальная слипчивость между клетками, которые находятся в движении отностиельно др. др., чаще всего обеспечивается специфическими углеводы-связывающими белками или (se)lectins. Они являются особенно важными для предопределения рекрутирования циркулирующих в крови клеток с помощью инициальной слипчивости в эндотелий. Идентифицировано несколько семейств таких селектинов. Сюда входят E (endothelial), L (leucocyte) и P (platelet). L и E селектины соединяются с сиалированными (или sulfated) blood group Lewis x (sialyl galactosyl 1→4(fucosyl) N-acetylglucosaminyl-). Эти blood group структуры располагаются на некоторых различных гликопротеинах клеточных мембран, включая GlyCAM-1 (glycosylated cell adhesion molecule 1), PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1) и трансмембранный муцин MUC1. Взаимодействие м.б. конкурентно заблокировано с помощью олигосахаридов, которые воспроизводят sulfated Lewis x структуру, напр., heparins (Nelson et al., 1993) или синтетическим сульфатированным полимером фукозы (fucoidin) (Granert et al., 1994), такие молекулы обладют значительным терапевтическим потенциалом в качестве противовоспалительных средств.

Disease-related Changes in Mucin and Mucosal Glycosylation

Cancer

Имеется обширная литература, документирующая статистические корреляции между изменением гликозилирования и прогнозами при раке, но относительно мало известно о биологических механизмах, которые лажат в основе таких ассоциаций. Имеется грубо два типа ассоциированных с опухолями альтераций в гликозилировании белков – дальнейшее укорочение коротких олигосахаридных структур до даже еще более коротких oncofetal углеводных антигенов и модификация более периферических структур, особенно Lewis и ABO групп крови. Одной из наиболее изученных oncofetal углеводных структур является антиген групп крови Thomsen Friedenreich (TF) (galactose β1→3 N-acetylgalactosamine α) (Рис. 4a), который обычно экспрессируется на O-прикрепленных олигосахаридах в эпителии плодов, но оказывается спрятанным в здоровых взрослых тканях, возможно благодаря замене сиаловой кислотой в положении 3 галактозы. Различные способы, с помощью которых эта структура м.б. спрятана в нормальных тканях, показана на Рис. 4b. Еще более простой структурой, связанной с раком, является sialyl-Tn (sialyl 2→6 N-acetylgalactosamine), выявляемая как следствие уменьшения O-ацетилирования сиаловой кислоты - напр., благодаря тонкой природе изменений олигосахаридной структуры. Др., ассоциированные с раком изменения, включают усиление экспрессии вариантов disialyl и trisialyl Lewis blood group, снижение sulfation муциновых олигосахаридов и общее уменьшение длины олигосахаридных цепочек. Измененные A (terminal N-acetylgalactosamine), B (terminal galactose) или экспрессия O группы крови наиболее часто встречаются в, а иногда и вызывают опухоли, которые экспрессируют отличные от хозяйских группы крови. Большинство этих ассоциированных с опухолями изменений гликозилирования, по-видимому, являются результатом измененной экспрессии glycosyltransferase. Напр., варианты линии аденомных клеток, которые обнаруживают варьирующие степени потенциала озлокачествления, обнаруживают все увеличивающееся отсутствие экспрессии GlcNAc-T, ответственного за генерацию core 3 олигосахаридной структуры и снижение экспрессии Gal sulfotransferase, коррелирующим с возрастанием злокачественного потенциала (Vavasseur et al., 1994). См. также: Antigens: carbohydrates

Некоторые, ассоциированные с раком изменения гликозилирования, особенно вариации в sialylation и fucosylation структур Lewis групп крови, являются общими и для гликопротеинов и для гликолипидов. Дополнительные изменения гликолипидов включают накопление предшественников ganglioside и globoside. Эти изменения гликолипидов м. влиять не только на адгезию между кдлетками и между клетками и матриксом, но и на передачу трансмембранных сигналов посредством тирозин-киназ, сцепленных с рецепторами, или протеин киназы С (Hakamori, 1996). См. также: Protein kinases: physiological roles

Остается понять пути, с помощью которых измененное гликозилирование раковых клеток влияет на их злокачественный потенциал. Предполагается, что особая тенденция colorectal раков метастазировать в печень м.б. следствием их одинаково увеличенной экспрессиии оканчивающихся на галактозу олигосахаридов, которые действуют как лиганды для гепатоцитарных asialoglycoprotein рецепторов, которые сами по себе являются galactose-связывающими лектинами. Напротив, усиление sialylation антигена TF и более периферических Lewis структур, как было установлено, присутствует в метастазах рака колона по сравнению с первичной опухолью у тех же самых индивидов (Bresalier et al., 1996). Ассоциированные с раком изменения гликозилирования, которые обнаруживают корреляцию с плохими прогнозами, включают и повышенную экспрессию структур Lewis групп крови, iвключая Le^a, Le^x и их sialylated варианты, и повышенную экспрессию oncofetal углеводных антигенов и повышенную экспрессию муцинов, которые сами по себе экстенсивно O-гликозилируют белки. Некоторые из структур Lewis blood group, особенно sialyl Le^a и sialyl Le^x, м. функционировать как лиганды для селектинов и тем самым влдиять на взаимодействия между раковыми клетками и др. клетками, такими как тромбоциты. См. также: Colon cancer; Lectins; Tumour immunology

Раковые клетки м. сами по себе экспрессировать лектины. Клетки млекопитающих содержат семейство галактоз-связывающих лектинов, называемых galectins, чьи природные лиганды и функции остаются в основном неизвестны. Экспрессия на клеточной поверхности galectin 3, который связывает carcinoembryonic антиген, и адгезивной молекулы LAMP-1, коррелирует с потенциалом озлокачествления, а ее экспериментальное подавление ведет к заметному снижению метастатического потенциала клеток colorectal рака (Bresalier et al., 1998). Blood group структуры также м. взаимодействовать др. с др. Взаимодействия Le^x–Le^x, как полагают, являются фактором в предопределении аутоагрегации опухолевых клеток и последующего их microembolism и метастазирования (Kojima et al., 1994). Le^y, экспрессируемый раковыми клетками, м. также взаимодействовать с детерминантнами группы крови H (fucose), экспрессируемых эндотелиальными клетками, и действовать как инициирующее событие в метастазировании опухолей. Муцины, по-видимому, являются особенно мощными ингибиторами клетками-опосредуемой атаки на раковые клетки, однако, имеются доказательства, что для MUC1 это м.б. опосредовано больше за счет сердцевины муцинового белка, чем его олигосахаридного компонента (Agrawal et al., 1998).

Многие или большинство изменений гликозилирования, выявленных в опухолях, м. обнаруживаться также и в предраковых изменениях, таких как метаплазия и дисплазия. Когда происходит изменение гликозилирования в клетках слизистой кишечника, то одним из возможных функциональных последствий является рекрутирование на поверхность слизистой пищевых или микробных лектинов, которые в противном случае будут через нее из просвета кишечника, существенно не влияя на взаимодействие со слизистой. Подтверждение этой концепци получено благодаря демонстрации усиления пролиферации слизистой прямой кишки до 40% у людей, экспрессирующих TF антиоген в их во всем остальном нормальной слдизистой колона спустя неделю после поедания арахиса, арахис является источником, богатым TF-связывающим ликтином, который переживает прохождение через ЖКТ (Ryder et al., 1998) (Рис. 4c). Циркулирующие TF антитела, которые присутствуют у всех людей после отнятия ребенка от груди, по-видимому, являются реакцией на кишечные бактериальные углеводные антигены и как было установлено обладают потенуциалом взаимодействовать с TF, экспрессируемым на мембранах раковых клеток. Напротив, др. TF-связывающий лектин в съедобных грибах вызывает подавление пролиферации, не вызывая цитотоксичности, как результат интернализации и ингибирования импорта nuclear localization sequence (NLS)-зависимого ядерного белка (Yu et al., 1999), это указывает на потенциальное значение гликозилирования внутриклеточного и на клеточной поверхности.

Взаимоотношения между структурой и функцией связанных с раком альтераций гликозилирования м.б. использованы для лечения рака. Т.к. многие раковые клетки содержат оканчивающиеся галактозой олигосахариды клеточной поверхности, которые потенциально участвуют в адгезии метастатических клеток или в рекрутировании митогенных лектинов, то предполагается, что galactose-containing полисахариды м оказывать терапевтические или превентивные эффекты. Т.о., добавление к питьевой воде цитрусового пектина, который богат галактозой, как сообщалось, снижает образование метастазов в модели рака простаты крыс (Pienta et al., 1995) поэтому предполагается, что защитный эффект растительных волокон против colorectal рака м.б. обусловлен содержанием в них галактозы (Ryder et al., 1998). См. также: Polysaccharides; Prostate cancer

Mucosal diseases

Разумно предположить, что одной из принципиальных функций слизи является защита слизистой поверхности кишечника и бронхов от микробных атак. Слизь обязана большинству своих свойств гликопротеинам или муцинам слизистой. Существуют очень большие белки с общей мол. массой свыше 20 x 10⁶ Da в своих гликозилированных формах. Более 50% их массы обусловлено присутствием главным образом O-прикрепленных олигосахаридных цепей. Они защищают большую часть белковой сердцевины от атак протеаз, хотя некоторые муцины м.б. разрезаны на субъединицы протеазами. За исключением немногих O-glycanases, которые м. отщеплять дисахариды от сердцевины белка, бактерии стремятся лишь продуцировать энзимы, которые способны отщеплять олигосахариды последовательнос с периферии. В большинстве слизистых терминальным сахаром является сиаловая кислота, которая в свою очередь часто O-acetylated, что делает ее высоко резистентной к атакам sialidase, независимо от присутствия O-acetylase. В местах, где бактерии особенно многочислены, таких как толстый кишечник, ester sulfation олигосахаридов обычна и это также обеспечивает устойчивость к атакам glycosidase, независимо от присутствия sulfatase. См. также: Proteases

При язвенных колитах слизистый слой тонок и кажется привлекательной еще не подтвержденная гипотеза, согласно которой м.б. первичный генетически детерминированный дефект в синтезе или секреции муцина (Rhodes, 1996). Это подтверждено в исследованиях слизи и гликозилирования в слизистой при колитах и родственных inflammatory bowel disease, Crohn disease. Изменения гликозилирования отмечены при обоих заболеваниях, которые были сходны с, но вряд ли идентичны, большинству изменений, обнаруживаемых при colorectal раке. Т.о., муциновые олигосахаридные цепочки укорочены примерно наполовину их обычной длины (в среднем на 6–8 остатков на олигосахарид здоровой слизистой), обнаруживают пониженный уровень O-ацетилирования их сиаловых кислот (примерно 50% сиаловых кислот муцинов нормального колона O-ацетилированы в Европейских популяциях) (Corfield et al., 1995), повышенную экспрессию oncofetal углеводных антигенов TF и sialyl Tn, и снижение sulfation. Некоторые из этих изменений м.б. тесно связаны: напр., пониженная sialylation или sulfation м. вызывать усиление воздействия TF, а усиление воздействия sialyl Tn, по-видимому, является следтвием снижения O-ацетилирования сиаловых кислот. См. также: Crohn disease and ulcerative colitis

Даже если большинство или все эти изменения в гликозирировании являются вторичными по отношению к воспалению, то кажется неизбежным, что они бужут иметь важные функциональные последствия. Уменьшение в муцине длины олигосахардных цепочек, снижение O-ацетилирования сиаловых кислот и уменьшение sulfation все они будут вызывасть увеличение чувствительности муцина к бактериальным энзиматическим атакам. Во многих, возможно в большинстве случаев изменение глкозилирования муционов сопровождается сходными изменениями в гликозилировании гликопротеинов эпителиальной клеточной поверхности, укзывая тем самым, что те же glycosyltransferases во влекаются в гликозилирование ряда разных белков. Последовательное увеличение экспрессии oncofetal углеводных антигенов гликопротеинами клеточной поверхности обладает потенциалом вызывать изменения флоры, ассоцированной со слизистой, напр., рекрутированием бактерий с лектинами, спцифичными к TF или sialyl Tn. Интригует, что патогенная амеба, Entamoeba histolytica обладает TF-связывающим лектином, которые существенен для ее патогенности. Поэтому необходимо учитывать, что пациенты с inflammatory bowel disease, у каторых повышена экспрессия TF в слизистой д.б. особенно чувствительны к развитию амебной дизентерии в эндемических областях. Inflammatory bowel disease ассоцирована примерно с 10-кратным увеличением риска колоректального рака, а некоторые из изменений гликозилирования м. отражать изменения в сторону злокачетвенности. Экспрессия sialyl Tn, м.б. выявлена с использованием мноклональных антител TKH2, поэтому она м. рассматриваться как маркер для идентификации at-risk пациентов с долго-текущими колитами, которые заслуживают более скрупулезного скринирования (Karlen et al., 1998). См. также: Entamoeba and Entamoeba histolytica

Cystic fibrosis (CF) ассоциирует с повышенной sulfation муцинов, а культивируемые биоптаты слизистой от CF-нокаутных мышей обнаруживают усиление гликозилирования и сульфатации слизи. Механизм подобных измененеий недостаточно хорошо понятен, но согласно одной гипотезе дефект в транспортерах хлора при кистозном фиброзе вызывает альтерации градиента pH в аппарате Гольджи с последующими эффектами на функции glycosyltransferase и sulfotransferase.

Также при кистзном фиброзе имеется и повышенная sulfation и sialylation в бронхиальных муцинах у пациентов с хроническими бронхитами. Усиление sialylation коррелирует с усилением экспрессии α-2,3-sialyltransferase (Davril et al., 1999). См. также: Chronic obstructive pulmonary disease

Pathogen–Host Interactions

Патогенные микробы, которые атакуют слизистые поверхности, обычно зависият от углеводных взаимодействий лектинов при своём инициальном прикреплении к слизистой. Некоторые из имеющих к этому отношение углеводные структуры являются гликолипидами, специфичными, напр., для galactoseα1→4galactose, рецепторов уропатогенных Escherichia coli. Т.к. гликолипиды, связаные с мембранами, и если даже распространялись бы с эпителиальными клетками, не являются активно секретируемыми, это создает преимущества для микробов, позволяя им присоединяться к слизистой без соответствующего соединения к секретируемой слизи. Хотя специфичность углеводов большинства широко распространенных патогенов хорошо известна, было уделено мало внимания возможности того, что наследуемые или блогоприобретаемые альтерации гликозилирования слизистой м. иметь важное значение для восприимчиваости к таким патогенам. Описаны некоторые интересные примеры. Сообщалось о строгой ассоциации между secretor статусом, кодируемым геном fucosyltransferase, и восприимчивостью к influenza, respiratory syncytial virus, rhinovirus и echovirus, тогда как повышенная поставка Candida spp и Neisseria meningitidis выявлена у nonsecretors (Raza et al., 1991). Механизмы подобных взаимодействий не установлены, хотя и было показано, что патогенность influenza’s тесно связана с продукцией neuraminidase, которая используется в первую очередь для присоединения к sialoglycoproteins слизистой и затем для отщепления neuraminic (сиаловой) кислоты в качестве обязательного условия для проникновения в клетку хозяина (Von Itzstein et al., 1993). См. также: Influenza viruses

В большинстве случаев специфичность хозяев для микробных патогенов обусловливается видовой специфичностью углеводных лигандов к микробным лектинам. Напр., E. coli K-99 связывает N-glycolylneuraminic кислоту слизистой свиней. Люди, однако, лишены hydroxylase, которая превращает N-acetylneuraminic кислоту в N-glycolylneuraminic кислоту и поэтому они нечувствительны к этому организму.

Зависимость слизистых патогенов от связывания углеводов используется для разработки новых превентивных средств. Напр., E. coli K-99 диаррея у телят м.б. предотвращена добавлением в питьевую воду гликопептидов, которые экспрессируют E. coli углеводный лиганд. Патогенность human immunodeficiency virus (HIV-1) и Cholera vibrio, как было установлено, зависит от инициального связывания гликолипидов клеточной поверхности. Имеется огромный потенциал для дальнейших исследований в деле разработки синтетических гликоконъюгатов как ингибиторов микробной адгезии.

Altered Glycosylation of Circulatory Glycoproteins

Возможно, что все циркулирующие белки, за исключением альбумина, гликозилированы. Функциональное значение такого гликозилирования только начинает проясняться. Известно, что потеря sialylation циркулирующих гликопротеинов в результате чего оказывается экспозированной терминалная галактоза, ведет к быстрому удалению этих гликопротеинов из кровообращения с помощью asialoglycoprotein рецепторов гепатоцитов, которые сами являются galactose-связывающими лектинами. Теперь ясно, что гликозилирование циркулирующих гликопротеинов предопределяет значительно больше, чем просто их период полу-жизни в кровобращении. Четкие доказательства функционального значения подобного гликозилирования получены при исследовании наследственного синдрома дефицитного по углеводам гликопротеина. Распознано 4 подобных синдрома. Type 1 наиболее распространен, более чем у 100 изученных пациентов. Распознаны мутации в двух генах phosphomannomutase в положении 22q13 and 16p13 (Matthijs et al., 1997). Фибробластя и лейкоциты от затронутых индивидов действительно лишены активности phosphomannomutase, энзима, ответственного за превращение mannose 6-phosphate в mannose 1-phosphate, важной ступени в генерации GDP-mannose. Существенный дефект в N-гликозилировании ведет к тому, что около 70% сайтов N-гликозилирования на transferrin остаются занятыми. Этот дефект м.б. распознан по измененной подвижности сывороточных гликопротеинов с помощью isoelectrofocusing, потому что изменен заряд в результате уменьшения экспрессии N-прикрепленных олигосахаридов, заканчивающихся сиаловой кислотой. Очевидно, что имеются также дефекты в синтезе GDP-fucose, которая также д. влиять на O-гликозилирование. Признак имеет аутосомно рецессивное наследование и вызывает нейрологические повреждения с атаксией, задержкой развития и прогрессируюшей мышечной атрофией, изменчивой дисфункцией печени и coagulopathy и с признакими дисморфизма, включая выдающиеся челюсти, инвертированные соски и нарушенное распределение подкожного жира с увеличенными suprapubic жировыми подушками. Известно, что сходный синдром м.б. также обусловлен дефектом синтеза dolichol (Ohkura et al., 1997). Распознаны наследственные дефекты в формировании и др. сахарных нуклеотидов, включая классическую galactosaemia, при которой наблюдается дефицит UDP-galactose. См. также: Glycoproteins

При типа 1B синдроме carbohydrate-deficient glycoprotein наблюдается почти тотальное отсутствие активности phosphomannose isomerase, обуслолвенное точковой мутацией. Клинически синдром отличается от типа 1A, по protein-losing энтеропатии и кровоточивости в кишечнике, а электронная микроскопия энтероцитов выявляет раздутый энджплазматический ретикулем, содержащий chaperone-ассоциированные неправильно уложенные белки. Маннозная терапия оказалась эффективной при типе 1B, но не при типе 1A.

Type II carbohydrate-deficient glycoprotein синдром обусловлен дефицитом N-acetylglucosamine transferase II, которая необходима для синтеза biantennary N-сцепленных цепей. Пациенты обнаруживают задержку развития и гипотонию. Types III и IV характеризуются различными паттернами изоэлектрофоретической подвижности трансферрина и также ассоциированы с нейрологическими аномалиями, но их биохимические дефекты еще не охарактеризованы.

Кажется очень вероятным, что список синдромов carbohydrate deficiency будет существенно увеличен.

Благоприобретенные дефекты гликозилирования циркулирующих гликопротеинов распознаются при хронических условиях. При алкоголизме обнаруживается увеличение desialylated вариантов transferrin и это предлагается использовать в качестве диагностического теста на наличие abstinence. Механизм этого дефекта неясен, но м. частично проявляться в виде уменьшения очистки desialylated glycoproteins из-за повреждений печени. См. также: Alcoholism

Имеется огромный интерес к открытию, что циркулирующий immunoglobulin G (IgG) у пациентов с ревматоидным артритом обычно лишен галактозы в единственном сайте гликозилирования своей Fc порции. Этот сайт гликозилирования обычно занят N-прикрепленным biantennary олигвосахаридом, который содержит галактозу на концах каждой антенны. Один из этих галактозных остатков (α1→6 linked) стабилизирует олигосахарид с помощью водродных связей с остатком треонина в Fc CH2 домене. В отсутствие галактозного остатка выявляется субтерминальный N-acetylglucosamine. Это потенциальный лиганд для циркулирующих манноза-связывающих лектинов, тогда как галактоза не является таковой. Экспериментально показано, что agalactosyl IgG, выделяемый из суставной жидкости при ревматоидном артрите, инициирует активацию mannose-binding-protein-dependent complement (Malhotra et al., 1995). Кажется довольно правдоподобным, что это м.б. основным фактором в патогенезе деструкии суставов при данном заблевании, хотя необходимо учитывать, что повышение циркулирующего agalactosyl IgG происходит также и при болезни Crohn, где деструктивные артропатии редки и что около 25% циркулирующего IgG является agalactosylated у нормальных индивидов. См. также: Rheumatoid arthritis; Complement: deficiency diseases

Originally published: January 2000

Glycosylation and DiseaseJonathan Rhodes University of Liverpool, Liverpool, UKEncyclopedia of Life Sciece

Glycosylation and Disease
Jonathan Rhodes
University of Liverpool, Liverpool, UK
Encyclopedia of Life Sciece