и контрольные самки обнаруживают нормальное половое созревание. Однако, в противоположность самцам мутантные самки обнаруживают заметное зависимое от возраста снижение репродуктивности и стерильность к 15 нед. возрасту. Не выявлено аномалий Мёллеровских структур илигипофиза у самок
. Яичники самок
У млекопитающих фолликулрный рост необратим и фолликулы, рекрутированные из отдыхающего (примордиального) пула фолликулов в растущий пул подвергаются апоптической гибели (атрезии), если они не избраны для дальнейшего роста на последующих стадиях созревания. Активация фолликулов характеризуется ростом ооцита и переходом сквамозных к кубоидальным granulosa cells (GCs), сопровождаемой пролиферацией GCs. Активация индивидуальных фолликулов осуществляется с помощью неизвестных механизмов, внутренне присущих яичникам, хотя циркулирующие в крови факторы скорее всего модулируют общую скорость инициации. Активация фолликулов не зависит от гипофизарных гонадотропинов.
Установлено, что самки мыши Foxo3a-/- обнаруживают овариальный фенотип глобальной активации фолликулов, приводящий к гибели ооцитов, раннему истощению функциональных овариальных фолликулов и вторичному бесплодию. В возрасте 4.5 нед у самок Foxo3a-/- высвобождается значительно больше яйцеклеток, чем в контроле, это отражает появление большего количества зрелых фолликулов. Такие суперовулированные яйцеклетки несколько крупнее контрольных, что скорее всего является результатом удлиннениме периода между ранней активацией ооцита и последующим созреванием фолликула. Показано, что Foxo3a функционирует на самых ранних стадиях роста фолликулов в качестве супрессора активации фолликулов. Подтверждено, что Foxo3a экспрессируется в овариях мышей ещё раньше, чем начинает обнаруживаться мутантное проявление. Ускоренная инициация роста фолликулов у самок Foxo3a-/- ведет к преждевременное недеспособности яичников, частой причины бесплодия и преждевременного старения у женщин. Экспрессия FOXO3a выявляется и у новорожденных детей и во взрослых яичниках и в широком круге др. тканей. POF (вторичное бесплодие с постоянно повышенными уровнями гонадтропина до 40 летнего возраста) является распространённой причиной бесплодия и преждевременного старения у 1% женщин. В некоторых случаях POF чётко имеет генетическую основу. Интересно, что гаплонедостаточность по др. удаленно родственному forkhead фактору, FOXL2, вызывает аномалии век и POF. В отличие от Foxo3a ген Foxl2 имеет ограниченный паттерн экспрессии у мышей, он экспрессируется в овариях и в мезенхиме развивающихся век. Примордиальные фолликулы у затронутых женщин задержаны в росте, это указывает на то, что мутации в этом forkhead факторе вызывают POF с помощью иного механизма. Апоптоз ооцитов является наиболее вероятным механизмом в генезе POF у пациенток, подвергшихся химио- и радиотерапии. Однако, в подавляющем большинстве случаев POF является идиопатической. Мутантные нокаутные мыши Foxo3a-/- м. служить моделью POF. Усиление активации фолликулов м. приводить к POF, следовательно, подобная же причина м. лежать в основе POF у женщин.
Сайт создан в системе
uCoz