Посещений:
Ламинопатии

Роль Ламинов

A-type lamins: Guardians of the soma?
Chris J. Hutchison, & Howard J. Worman
Nature Cell Biology  6, 1062 - 1067 (2004)
doi:10.1038/ncb1104-1062

The gene LMNA encodes the proteins lamins A and C and is implicated in nine different laminopathies — inherited diseases that are linked to premature ageing. Recent evidence has demonstrated that lamins A and C have essential functions in protecting cells from physical damage, as well as in maintaining the function of transcription factors required for the differentiation of adult stem cells. Thus, the degenerative nature of laminopathies is explained because these lamins are essential for maintenance of somatic tissues in adulthood.


Рис.1.  | Generalized structure of cytoplasmic intermediate-filament proteins compared to lamins. Intermediate-filament proteins have a conserved domain structure consisting of a variable globular head domain, a central α-helical coiled-coil dimerization domain consisting of four coiled coils, based on heptad repeats, interrupted by flexible linker domains and a variable globular tail domain. The coiled-coil domains are termed 1A, 1B, 2A and 2B, respectively. The linker domains are non-helical. The major differences between lamins and vertebrate cytoplasmic intermediate filaments are that: first, the head domains are very short (about 33 amino acids); second, there is a six-heptad extension of coil 1B; and third, the globular tail domain is usually characterized by possession of a nuclear localization signal sequence and a site for carboxyl methylation, farnesylation and proteolytic cleavage (CaaX).


Рис.2.  | Model of the lamina connected to the actin cytoskeleton. Model of the lamina as a tensegrity structure in which lamin filaments (bars) form a cage-like structure reminiscent of a geodesic dome. The cage is connected to the actin cytoskeleton (long wavy filaments) by nesprins (blue elements) and emerin (red spots), both of which are anchored to the lamina. These connections constrain the shape of the lamina to the polarity of the cell.


Рис.3.  | Lamin-A–LAP2α complexes are required for Rb function. A complex of lamin A/C (green) and LAP2α (blue) tethers Rb (red) and thereby prevents its destruction by the proteosome (yellow). In the presence of lamin A/C and LAP2α and the absence of Rb phosphorylation, E2F activity is inhibited and cells remain in G1. When lamin-A/C–LAP2α function is disrupted, Rb is targeted for destruction by the proteosome, thereby de-repressing E2F and allowing cell-cycle progression.



George Dialynas, Kaitlin M. Flannery, Luka N. Zirbel, Peter L. Nagy, Katherine D. Mathews, Steven A. Moore and Lori L. Wallrath
LMNA variants cause cytoplasmic distribution of nuclear pore proteins in Drosophila and human muscle
Ven ации в гене человека LMNA, кодирующего A-типа ламины, приводят к ламинопатиям, которые включают несколько типов мышечной дистрофии. Здесь гетерозиготные варианты последовательностей в LMNA, которые вызывают одиночные замены аминокислот, были идентифицированы у пациентов с мышечной слабостью. Чтобы оценить, могут ли замены изменять функцию ламинов, мы анализировали in vivo модельных Drosophila. Были получены линии, которые экспрессируют мутантные формы Drosophila A-type ламина. Личинки были использованы для оценки подвижности и гистохимического окрашивания мышц стенки тела. Параллельно проводили иммуногистохимический анализ биоптатов мышц человека от пациентов. У контрольных мух мышце-специфическая экспрессия дикого типа A-type ламина не обнаруживала видимых отклонений. Напротив, экспрессия мутантных A-type ламинов вызывала доминантные дефекты личиночных мышц и полу-летальность на стадии куколки. Гистохимическое окрашивание мышц стенки тела личинок показало, что мутантный A-type ламин, B-type ламины, Sad1p, UNC-84 доменовый белок Klaroid и белки комплекса ядерных пор оказывалиь неправильно локализованными в цитоплазме. Кроме того, цитоплазматические актиновые филаменты оказывались дезорганизованы, это указывало на связь между ядерной ламиной и цитоскелетом нарушена. Мышечные биоптаты от пациентов обнаруживали дистрофическую гистопатологию и архитектурные аномалии, сходные с таковыми у личинок дрозофилы, включая цитоплазматическое распределение белков ядерной оболочки. Эти данные показывают, что дрозофила в качестве модели может быть использована для оценки функции новых мутаций LMNA и подкрепляют идею, что потеря клеточной компартментализации ядерных белков участвует в патогенезе мышечных болезней.
Супергенное семейство промежуточных филамент даёт цитоскелетные волокна, которые являются одними из наиболее упругих структур в клтках метазоа. Lamins являются V белками промежуточных филамент и эволюционными предшественниками супергенового семейства промежуточных филамент. Lamins м.б. подразделены на два под-семейства: A-type, которые экспрессируются в большинстве дифференцированных соматических клеток; и B-type, которые экспрессируются почти во всех клетках и существенны для жизнеспособности клеток. Установлено, что мутации A-type lamins, помимо вызывания нескольких отличающихся заболеваний, обусловливают синдромы преждевременного старения, наз. 'progerias'. Индивиды, страдающие от прогирии старятся примерно в 8 раз быстрее. чем нормальные люди и обнаруживают широкий круг дегенеративных патологий, затрагивающих в основном мезенхимные ткани, и обычно они погибают от осложнений в виде атеросклероза к 10 годам. Термин 'guardian of the genome' был предложен для p53, из-за его критической роли в регуляции апоптоза в раковых клетках.

Lamins


Белки промежуточных филамент образуют филаменты в 10-13-nm в цитоплазме и ядре. Ламины являются принципиальными компонентами ядерной ламины. Они довольно типичные белки промежуточных филамент, но обладают важными, уникальными свойствами. Они организуются в виде центральной α-спиральной палочки, представленной тремя супер-скрученными доменами, разделенными гибкими линкерными областями, глобулярной головкой и хвостовыми доменами(Рис. 1). Суперскрученные домены организованы вокруг heptad повторов и ламины содержат 42 дополнительных остатка (6 heptads) внутри спирали 1b, если сравнивать с цитоплазматическими белками промежуточных филамент позвоночных1,2. Кроме того хвостовой домен ламинов содержит сигнал ядерной локализации 3 и в большинстве случаев С-терминальный CaaX box, который является мишенью для isoprenylation и carboxymethylation4,5,6. Эти мотивы гарантируют, что ламины поступят в ядро и будут локализованы на inner nuclear membrane (INM). Ламины образуют обязательные параллельные суперскрученные димеры, которые собираются конец-в-конец, чтобы в конечном счете сформировать филаменты 10-13 nm в диаметре. В ооцитах лягушек эти филаменты выстилают нуклеоплазматическую сторону INM, где они образуют две двухмерные решетки взаимосвязанных ядерных пор7. B-типа ламины (lamins B1, B2 и B3) являются исходными строительными блоками ламины8 и, по крайней мере, один B-типа ламин д. экспрессироваться в клетке для гарантии её жизнеспособности9. A-типа ламины (A, AΔ10, C и C2), все являются результатом альтернативного сплайсинга продуктов гена LMNA, по-видимому, встраиваются в эту структуру как только она сформируется8. Хотя A-типа ламины выполняют существенную роль в поддержании стабильности ламины, они также, по-видимому, играют дополнительно роль в регуляции факторов транскрипции10.

The lamina as a tensegrity element


Ламина была описана как 'tensegrity element', который противостоит силам деформации и защищает хроматин от физических повреждений11. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований. Напр., бесклеточные экстракты ооцитов Xenopus laevis, после физического или функционального истощения ламинов, ведут к сборке очень небольших ломких ядер12,13,14,15. Сходным образом, RNA interference knock-down C-ламина у Caenorhabditis elegans ведет к аномальной форме ядер, которые постоянно меняют свою морфологию16. В сперматоцитах мышей ядра скорее имеют крючко-образную форму, чем яйцевидную или сферическую и эти клетки экспрессируют специфичный для зародышевой линии ламин, lamin B3. Когда lamin B3 экспрессируются эктопически в соматических клетках, то их ядра адаптируют крюко-образную морфологию17. Наконец, экспрессия доминантного мутантного ламина B1, лишенного 4/5 палочковидного домена, вызывает массивную деформацию ядерной оболочки соматических клеток18. Т.о., ламины предопределяют размер, форму и прочность ядерной оболочки и , следовательно, обладают ключевыми признаками элемента tensegrity11. Однако, свойства этого tensegrity элемента, по-видимому. предопределены не только свойствами индивидуальных ламинов, но и также тем способом. которым они взаимодействуют с компонентами цитоскелета.
Недавно описано новое семейство spectrin-repeat белков, некоторые члены которого являются интегральными белками INM, а др. м. специфически локализоваться на наружной стороне ядерной мембраны. По-разному называемые nesprins19, NUANCE20 или synes21, эти белки характеризуются гигантскими размерами некоторых альтернативно сплайсированных вариантов (они м. иметь относительные мол. массы, превосходящие 800,000). Они обладают множественными образованными в кластеры spectrin повторами по всему стрежню белка, N-терминальными calponin homology доменами и консервативным С-терминальным один раз пронизывающим мембрану доменом. NUANCE соединяется с актином и его распределение зависит от актинового цитоскелета20. In vitro, nesprin 1α - относительно ocus небольшая nesprin изоформа - соединяется с lamins A и C и с emerin, типа 2 интегральным мембранным белком INM22. Его локализация на INM зависит от экспрессии lamins A и C23. Nesprins также ассоциирует сам с собой19. Кроме того, emerin непосредственно соединяется с ламинами A/C in vitro и локализуется на INM с помощью комплекса из этих двух белков24,25; более того, он является также актин-связывающим белком26. Т.о., lamins A и C м. собирать комплекс белков на ядерной оболочке, которые обладают характеристиками белков, связывающихся с цитоскелетом27 и потенциально связывают актиновый цитоскелет с ламиной. Одна из моделей предполагает, что интегральные белки INM, которые соединяются с ламинами A and C, взаимодействуют или непосредственно или косвенно посредством белков в околоядерном пространстве с крупными изоформами nesprin на наружной стороне ядерной мембраны, которые в свою очередь соединяются с элементами цитоскелета. Это м.б. тем способом, с помощью которого, когда клетки экспрессируют A-type ламины в месте своей дифференцировки, они приобретают контакты между ламиной и цитоскелетом.
Учитывая эти соединения, свойства растяжимости ламинов д. передаваться через цитоскелет плазматической мембране (Рис. 2), генерируя способность механотрансдукции сигналов в клетке, которая связана с внеклеточным матриксом, внутрь ядра28. Имеются убедительные доказательства, подтверждающие эту гипотезу. Фибробласты от Lmna-/- мышей были предметом механических напряжений при этом измеряли ядерную деформацию и индуцированную напряжением передачу сигналов29. Ядра фибробластов от Lmna-/- мышей имели заметно более высокую деформацию, чем фибробласты от Lmna+/+ в результате это приводило к понижению жизнеспособности после механических воздействий. Кроме того, передача сигналов NF-κB ослаблена в ответ на механическую или цитокинами стимуляцию29. В комплементарном исследовании, заручившись биомеханическим устройством, исследовали, как фибробласты от одних и тех же Lmna-/- мышей противостоят силам компрессии30. Устройство было способно одновременно измерять силы декомпрессии, генерируемые отдельными клетками, подвергнутых сжатию, а также наблюдать как деформируются клетки и их ядра. Ядра фибробластов Lmna-/- мышей заметно менее способны противостоять компрессии по сравнению с ядрами фибробластов Lmna+/+ мышей. Кроме того, ядра от Lmna-/- мышей обнаруживают изотропную деформацию, когда сдавлены, тогда как Lmna+/+ мыши обнаруживают анизотропную деформацию. Это указывает на то, что ядра клеток, лишенные A-type lamins более не реагируют на полярность клетки и что это отсутствие реакции происходит из-за того, что все элементы цитоскелета дизорганизованы вокруг ядерной оболочки30. Т.о., в мезенхимных клетках, по крайней мере, mechano-индуцированная передача сигналов распространяется с помощью связи ламины с цитоскелетом.

Lamins as regulators of transcription


Ряд сообщений связывает ламины с транскрипцией и пост-транскрипционным процессингом. В ооцитах Xenopus laevis специфический для зародышевой линии ламин Liii ассоциирует с RNA polymerase II (RNA pol II) и если он он неспособен формировать филаменты благодаря доминантно-негативной мутации lamin, то активность RNA pol II ингибируется31. В соматических клетках lamin B1 соединяется с POU доменом репрессорного белка Oct-1, который регулирует экспрессию гена collagenase32. Кроме того, LAP2β, интегральный белок INM, вместе с B-type lamins, формирует функциональные комплексы с с транскрипционными факторами germ-cell-less (GCL) и DP, чтобы репрессировать E2F33. Т.о., B-type lamins, по-видимому, оказывают негативное и позитивное влияние на транскрипцию.
A-type lamins также играют роль в метаболизме РНК. A-type lamins распределены по всей внутренности ядра и ассоциируют не только с ламиной, но и также с рядом ядерных телец. Это указывает на то, что они участвуют в транскрипции и процессинге РНК34,35,36. Кроме того, A-type lamins ассоциируют со специфическими транскрипционными факторами и, по крайней мере, одна из этих ассоциаций является функциональной37. A-type lamins, как известно, ассоциируют с retinoblastoma protein (Rb)37, sterol response element binding protein 1 (SREPB1)38 и MOK2 (ref. 39), тогда как emerin соединяется с GCL40. C-терминальная область lamins A и C взаимодействует также с ДНК41.
Функция взаимодействий lamin-A- или lamin-C-Rb сегодня становится ясной. В фибробластах lamin A/C и белок нуклеоскелета LAP2α формируют комплекс с Rb, который закрепляет нефосфорилированные формы белка внутри ядра42. Закрепление Rb в ядре необходимо для его функции, а мутантные формы Rb, которые не м.б. закреплены, способствуют раку43. Важно, что эти мутанты не взаимодействуют с lamin-A- или lamin-C-LAP2α42. Получены прямые доказательства роли lamins A и C в функции Rb. В клетках от Lmna-/- мышей, Rb истощен и направляется на деструкцию с помощью протеосом10. Более того, фибробласты обладают характеристиками роста и размерами, типичными для фибробластов от Rb-/- мышей. Т.о., причина взаимодействия lamin-A- или lamin-C-Rb, по-видимому, заключается в предупреждении отправки Rb на деструкцию с помощью протеосом, тем самым регулируется рост и деления клеток (Рис. 3).

The laminopathies: Human diseases caused by mutations in LMNA raise new questions


В начале 1990s был идентифицирован ген, ответственный за X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy (X-EDMD) с помощью позиционного клонирования. Идентифицирован и новый ген, кодирующий интегральный мембранный белок, названный 'emerin'44. Белок назван в честь Alan Emery, который вместе с Fritz Dreifuss впервые описал клиническое нарушение с контрактурами локтевых, ахиллесовых сухожилий и задней части шеи, медленно прогрессирующей мышечной слабостью и кардиомиопатией с блоком атривентрикулярного проведения45. Позднее было установлено, что emerin локализуется на ядерной оболочке46,47 и взаимодействует с A-type lamins25,48. Это было первым заболеванием у людей, обнаружившим связь с INM белком. Заболевание, идентичное X-EDMD, наследуемое аутосомно доминантно (AD-EDMD). Используя позиционное клонирование др. группа показала, что AD-EDMD обусловливается мутациями в LMNA49. Затем мутации в LMNA были найдены и как причина родственного аутосомно-доминантного заболевания поперечно исчерченных мышц с превалирующей кардиомиопатией и с незначительными или без вовлечением скелетных мышц50 или кардиомиопатии с вовлечением скелетных мышц поясов конечностей51. Ещё раньше была установлена структурная организация lamin-A/C-кодирующей части LMNA52. Большинство мутаций в LMNA, вызывающих болезни поперечно-полосатых мышц, как было установлено, ведут к небольшим делециям или аминокислотным заменам по всему lamins A и C, с редкими мутациями, вызывающими гаплонедостаточность49,53.
Dunnigan-type familial partial lipodystrophy (FPLD) или lipoatrophic diabetes, является аутосомно-доминантно наследуемым заболеванием, характеризующимся потерей жира из конечностей, избытком жира на лице, шее и туловище и усточивостью к инсулину54. По многим аспектам FPLD напоминает метаболический синдром, который возникает у старых индивидов и характеризуется ожирением живота, повышенными уровнями липидов в сыворотке, высоким кровяным давлением, устойчивостью к инсулину, провоспалительным состоянием и протромботическим состоянием55. Ген, ответственный за FPLD, сцеплен с хромосомой 1q21-1q22 (ref. 56), с областью, в которой ранее был картирован LMNA57. Затем58-60 было показано, что мутации в LMNA вызывают FPLD. Примерно 90% мутаций являются missense мутациями, локализованными в экзоне 8. Аминокислотные замены меняют заряд на поверхности, экспозированной к solvent, в иммуноглобулиновой складке хвоста ламинов A и C61,62. Нпротив, аминокислотные замены в той же самой области молекулы, которая вызывает заболевания поперечно-полосатых мышц, ведут к общему распаду структуры трёхмерной складки. Следовательно, мутации, которые вызывают FPLD вызывают лёгкие изменения молекулярной структуры lamin A/C, тогда как мутации. вызывающие болезни поперечно-полосатых мышц, вызывают более драматические структурные альтерации. Вызывающие FPLD мутации A-type lamin м. функционировать в доминантно interfering способом, т.к. Lmna-/- мыши не дают частичную lipodystrophy63.
Недавно было показано, что мутации в A-type lamins не только вызывают нарушения поперечно-полосатых мышц и ожирение, но и осложненный и запутанный набор заболеваний. Некоторые гомозиготные мутации LMNA вызывают аутосомно-рецессивные нейропатии периферических аксонов у людей, а Lmna-/- мыши обладают патологически сходными аномалиями периферических нервов64. Гомозиготные мутации в LMNA вызывают также mandibuloacral dysplasia (MAD), редкое нарушение, характеризующееся задержкой постнатального роста черепа и лицевыми аномалиями, скелетными уродствами, крапчатой пигментацией кожи, частичной lipodystrophy и признаками преждевременного старения65. MAD вызывается также мутациями в ZMPSTE24 protease, участвующей в процессинге pre-lamin A в lamin A, a Zmpste24-/- мыши имеют фенотипическое сходство с MAD людей66-68. Недавно гетерозиготные мутации и в LMNA и в ZMPSTE24 обнаружили ассоциацию с рестриктивной дермопатией, известной также как 'tight-skin contracture syndrome', др. редким заболеванием, характеризующимся в основном задержкой внутриматочного роста, плотной и ригидной кожей с эрозиями, лицевыми аномалиями, дефектами минерализации костей и ранней неонатальной гибелью69. Аутосомно-рецессивные мутации в LMNA также вызывают синдромные нарушения с генерализованной потерей жира, резистентным к инсулину diabetes mellitus, рассеянными увеличивающимися кожными повреждениями, ожирением печени и кардиомиопатией70.
Вообще-то наиболее драматическим фенотипом, вызываемым мутациями в LMNA является progeria. Hutchinson-Gildford progeria syndrome (HGPS) является редким аутосомно-доминантным заболеванием с задержкой роста, аномальным развитием лица, потерей подкожного жира и преждевременным атеросклерозом, приводящим к гибели во второй декаде жизни71. В 2003 две группы72,73 сообщили о de novo доминантной мутации в экзоне 11 LMNA у субъектов с HGPS. Эта мутация ведет к созданию аномального сплайс-донорского сайта РНК в экзоне 11, это к экспрессии укороченного pre-lamin A белка с делецией 50 аминокислот на С-конце. Эта мутация обнаруживается у большинства субъектов с HGPS, но и др. LMNA мутации м.б. причиной прогерии у некоторых субъектов 72-74. 'Knock-in' мыши с мутацией сплайсинга РНК, отличающейся от той, что у людей с HGPS, также обнаруживают признаки прогерии75. Мутации в LMNA описаны также у субъектов с атипическим преждевременным старением, не удовлетворяющим диагностическим критериям HGPS или др. специфических синдромов76,77.
Этот широкий спектр болезней, возникающий благодаря мутациям в A-type lamins, ставит новые вопросы о их функциях. Это указывает на то, что белки выполняют разные роли в разных соматических клетках. Некоторые мутанты, подобные тем. что вызывают прогерию, затрагивают многие типы клеток. Др. мутации, такие как, вызывающие EDMD или FPLD, по-видимому, оказывают свои эффекты относительно клеточно-специфическим образом. Усилия исследователей направлены на расшифровку клеточно-специфических функций A-type lamins и определение, как мутации вызывают ряд т.наз. ламинопатий.

The 'structural' and 'gene expression' hypotheses to explain laminopathies


Предложены две рабочие гипотезы для объяснения возникновения laminopathies. Согласно 'structural' гипотезе мутации в A-type lamins или в emerin вызывают ослабление ядерной оболочки, это предрасполагает к её повреждениям. В поперечно-полосатых мышцах особенно повреждения ядер м. способствовать гибели миоцитов и замещению их жировой и фиброзной тканью8,25,78. Гипотеза 'gene expression' предполагает, т.к. A-type lamins являются важными регуляторами генной экспрессии, то мутации в этих белках д. менять их взаимодействия с разными генами регуляторных белков и тем самым способствовать заболеваниям в разных тканях78-80. Сегодня имеются подтверждение обеих гипотез, общим является, что и структурная слабость и изменение генной экспрессии вносят вклад в патогенез.

The case for the structural hypothesis


Исследование фибробластов от Lmna-/- мышей показали, что отсутствие A-type lamins делает ядерную оболочку структурно уязвимой, которая становится чувствительной к стресс-индуцирующим повреждениям, приводящим к потере клеточной жизнеспособности29,30. Однако, хотя Lmna-/- мыши и обладают фенотипом. сходным с EDMD людей25,81, болезни людей вызываются мутациями в LMNA, включая и EDMD, но не возникают у нулевых генотипов. Тем не менее имеются доказательства, что мутантные A-type lamins способствуют структурной слабости. Когда lamin A или lamin C мутации экспрессируются в модельных клеточных линиях, то они часто не способны ассоциировать соотв. образом с ядерной оболочкой и формируют агрегаты в нуклеоплазме82,83. Более того, эти мутантные ламины м. способствовать структурным аномалиям в ядерной оболочке, которые обычно обнаруживаются в фибробластах людей с laminopathies72,73,65,84-87. Очевидно, что эта структурная слабость транслируется в физические повреждения. Ультраструктурные иследования скелетных мышц от индивидов с AD-EDMD и X-EDMD88,89 и скелетных мышц от Lmna-/- мышей81 выявляют и широко распространённые разрывы ядерных оболочек и вытекание хроматина в цитоплазму. Эти повреждения коррелируют с клеточной гибелью. Согласуются с этими находками то, что белки ядерной оболочки фибробластов от субъектов с EDMD обнаруживают заметное увеличение свойств растворимости по сравнению с нормой90. Т.о., слабость ядерной оболочки способствует клеточной гибели. Нерешенным остаётся вопрос отсутствия мутаций в LMNA и emerin примерно у половины субъектов с клиническим диагнозом EDMD53. Если модель tensegrity верна, то новые гены кандидаты д.б. связаны с линкерными с цитоскелетом белками, такими как nesprins или компонентами цитоскелета.

The case for the gene expression hypothesis


Чёткие доказательства потенциального участия Rb в laminopathies. Rb не только участвует в клеточной пролиферации, но кго активность также необходима для дифференцировки мезенхимных клеток, включая скелетные мышцы91 и адипоциты92. Ясно, что потеря экспрессии lamins A и C нарушет функцию Rb и ведет к потере контроля роста10. Экспрессия мутаций lamin A, которые обусловливают AD-EDMD в C2C12 миобластах, ингибирует их дифференцировку и способствует апоптической гибели клеток93. Эти находки коррелируют с недавними сообщениями. показавшими, что рост в ранних пассажах фибробластов от индивидов с HGPS характеризуется быстрой пролиферацией, но с высокой скоростью апоптоза85. Следовательно, потеря функции Rb м.б. ответственной за этот фенотип. В самом деле, подтверждено, что экспрессия мутаций lamin A, вызывающих AD-EDMD в C2C12 миобластах, предупреждает из дифференцировку путём разрушения LAP2α-Rb комплексов, это ведет к потере экспрессии изоформ Rb94. Одной из проблем, связанных с этой находкой, является то, что они указывают на то, что мышечная дифференцировка д.б. нарушена на ранней стадии развития Lmna-/- мышей. Однако, в действительности мыши развиваются нормально, но дегенерация мышечных волокон происходит после рождения25. Т.к. C2C12 миобласты происходят из сателлитных клеток, то они лучше представляют собой модель регенерации, чем развития. Поэтому мы полагаем, что присутствие мутаций A-type lamin во взрослых стволовых клетках м. нарушать их способность регенерировать некоторые ткани, такие как поперечно-полосатые мышцы, т.к. определенные программы дифференцировки нуждаются в функции Rb. Наиболее тяжелые случаи ламинопатий м. возникать из-за того, что определенные клетки чувствительны к дегенерации благодаря ломкости ядреных оболочек, и в то же самое время стволовые клетки взрослых оказываются неспособны регенерировать поврежденные ткани из-за потери функции Rb.
REBP1, который играет критическую роль в дифференцировке адипоцитов, взаимодействует с lamin A in vitro38. Мутации, которые вызывают FPLD, но не др. ламинопатии, снижают эффективность взаимодействий lamin-A-SREBP1. Следовательно, FPLD м. способствовать неправильная функция SREBP1 из-за потери связывания с lamin A.

A-type lamins as guardians of the soma


Мы подчеркиваем две существенные функции A-type lamins и ядерной ламины. Во-первых, они играют роль в качестве структур, несущих нагрузки, в центре клетки, которые противостоят сжатию и необходимы для распространения индуцируемых стрессами сигнальных путей. Во-вторых, ламиновые комплексы играют роль в регуляции транскрипционных репрессоров и, в частности, lamin A играет роль в поддержании функции Rb. Потеря функции A-type lamin нарушает оба пути и ведет к дегенерации и возможно к отсутствию нормальной регенерации в разных тканях и в некоторых случаях к преждевременной гибели. Т.о., A-type lamins, по-видимому, существенны для выживания в старости и д. рассматриваться как защитники тела (soma).
Сайт создан в системе uCoz