Min-Oo, G. et al. Pyruvate kinase deficiency in mice protects against malaria. Nature Genet. 2 November 2003 (doi:10.1038/ng1260) | | |
FURTHER READING Rogner, U. C. & Avner, P. Congenic mice: cutting tools for complex immune disorders. Nature Reviews Immunol.3, 243–252 (2003) | | |
Cloning genes that underlie complex traits is one of the most difficult challenges faced by geneticists, many of whom will be fascinated by the recent report published in Nature Genetics on the identification of a single locus that underlies both a simple monogenic and a complex trait.
Min-Oo et al. идентифицировали ген pyruvate kinase () в качестве локуса, который обусловливает reticulocytosis — увеличение пропорции незрелых эритроцитов в крови — и обусловливает резистентность к малярии у мышей.
Открытие, что Pklr лежит также в основе резистентности к малярии было сделано на двух конгенных линиях мышей, AcB55 and AcB61. Анализ сцепления показал, что один локус (обозначенный ), который влияет на груз паразита в крови картирован у мышей этих линий в хромосоме 3.
Две резистетные линии мышей имели более незрелые эритроциты по сравнению с чувствительными мышами. Чтобы понять взаимосвязь между этими феноменом, который является простым признаком, и резистентностью к малярии, которая является сложным признаком, авт. картироали локус. Char4 был картирован в области хромосомы 3 а поиск в открытых базах данных кадидатов, которые специфически экспрессируются в эритроцитах, был картирован Min-Oo и др. как Pklr — локус, кодирующий pyruvate kinase, которая существенна для продукции АТФ в эритроцитах. Обе резистентные линии несли одну и туже мутацию замены в Pklr. У людей, гомологичые мутации в ведут к недостатку pyruvate kinase и анемии.
Хотя механизм, с помощью которого мутации в Pklr обеспечивают резистентность к малярии, неясен, авт. установили, что высокие количества незрелых эритроцитов коррелируют с низкими количествами паразитов в крови, а гомозиготность по мутации Pklr ассоциирует со снижением смертности от малярии.
Формальная проверка того, что Pklr и Char4 являются аллелями, ещё не завершена. Несмотря на это некоторые факты строго указывают на то, что два локуса: они оба картируются в одном и том же интервале хромосомы 3, имеют один и тот же способ наследования, Pklr действует в тех типах клеток, которые являются первичными местами репликации малярийного паразита in vivo, а груз паразитов и смертность редуцированы у мутантов Pklr.
Одним из наиболее интригующих аспектов этой истории является ассоциированная с мутацией PKLR у людей широко распространённая наслественная гемолитическая анемия. Является ли столь высокое превалирование этой анемии в популяциях людей объяснением преимуществ, которые она дает своим носителям благодаря снижению чувствительности к малярии, в большей степени, чем путь c мутациями в haemoglobin C или α-thalassaemia?