Посещений:
Метаболический Синдром

Генетическая Обусловленность

AMP KINASE AND MALONYL-CoA: TARGETS FOR THERAPY OF THE METABOLIC SYNDROME
Neil Ruderman, Marc Prentki
Nature Reviews Drug Discovery 3, No 4, 340 -351 (2004); doi:10.1038/nrd1344




Рис.1.  | Regulation of malonyl-CoA and cytosolic FA-CoA by AMPK.


Рис.2.  | Regulation of ACC and, secondarily, the concentration of malonyl-CoA by AMPK and cytosolic citrate.


Рис.3.  | AMPK activation and its effects on cellular energy state.


Рис.4.  | Effects of AMPK activation on events that could account for its ability to diminish lipid accumulation, cell dysfunction and insulin resistance.


Рис.5.  | Links between the AMPK/malonyl-CoA fuel-sensing and signalling network and the metabolic syndrome.

Табл.1 Metabolic and enzymatic changes in muscle of insulin-resistant organisms

Табл.2 Effect of factors that increase AMPK and/or malonyl-CoA

Patients with the metabolic syndrome are characterized by insulin resistance, obesity and a predisposition to hypertension, dyslipidaemia, pancreatic β-cell dysfunction, type 2 diabetes and premature atherosclerosis. Here we review the hypothesis that a common feature linking these multiple abnormalities is dysregulation of the AMP-activated protein kinase (AMPK)/malonyl-CoA fuel-sensing and signalling network. It is proposed that such dysregulation leads to alterations in cellular fatty-acid metabolism that in turn cause ectopic lipid accumulation, cellular dysfunction and ultimately disease. Evidence is also presented that factors that activate AMP kinase and/or reduce malonyl-CoA levels might reverse these abnormalities or prevent them from occurring.
  • Metabolic syndrome (MS) характеризуется устойчивостью к инсулину, гиперинсулинемией, dyslipidaemia и предрасположенностью к типа 2 диабету, гипертензии, преждевременному (fatty liver). Пациенты с этим синдромом обычно откровенно тучные или имеют более слабые проявления повышенного ожирения, такие как увеличение висцерального жира.
  • Этот синдром достиг эпидемического уровня в современном обществе благодаря ряду средовых факторов, в частности избыточного приёма пищи и низкой подвижности. Основным совместным усилием главных исследователей, клиницистов, диетологов, авторитетов здравоохранения и фармакоцевтической индустрии является остановка дальнейшего распространения этого этой опустошающей многоплановой боелзни.
  • Точная причина столь многочисленных аномалий, возникающих у людей с MS, остаётся неизвестной; однако растут доказательства, указывающие на то, что общим фактором м.б. дисрегуляция клеточного липидного метаболизма, сопровождаемая эктопическими отложениями жира во множественных тканях, это особенно наглядно при приёме высоко-калорийной пищи и/или малоподвижности.
  • Мы полагаем, что общим причинным фактором м.б. дисрегуляция AMP-activated protein kinase (AMPK)/malonyl-coenzymeA (malonyl-CoA) чувствительной к энергетическим запасам и сигнальной сети, вызванная или понижением активности AMPK и/или неспособностью активности AMPK усиливать реакцию на стрессы. И излишество запасов и пониженная активность AMPK обусловливают повышенные уровни malonyl-CoA, которая уменьшает окисление жиров и способствует аномальному накоплению липидов в тканях. С этим мнением согласуется пониженная активность AMPK и/или повышенные уровни malonyl-CoA в тканях грызунов, резистентных к инсулину, при широком круге изменчивости условий. Кроме того лечение, которое активирует AMPK и возможно редуцирует уровни malonyl-CoA, включая физ. упражнения, leptin, adiponectin, metformin, 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside и thiazolinediones, успешно применяется для лечения резистентности к инсулину и многих нарушений, связанных с MS у людей и экспериментальных животных.
  • Тот факт, что многие патологии, ассоциированные с MS м.б. предупреждены или уменьшены с помощью агентов или стратегий, которые повышают активность AMPK и/или снижают уровни malonyl-CoA, указывает на то, что AMPK/malonyl-CoA fuel-чувствительная и сигнальная сеть является первичной мишенью для терапии MS. Все усилия д.б. направлены на идентификацию новых лекарств, нацеленных на энзимы и транскрипционные факторы, участвующие в этой сигнальной системе. Особое внимание д.б. уделено предупреждению или сдерживанию этого синдрома, т.к. его показатель м.б. серьёзно снижен при адекватном питании и здоровом образе жизни.
    • Сайт создан в системе uCoz