Посещений:
Метилирование ДНК

Роль в Возникновении Болезней

Involvement of gene-diet/drug interaction in DNA methylation and its contribution to complex diseases: from cancer to schizophrenia
S.M.Singh , B.Murphy and R.L.O'Reilly
Clin.Gen/ V. 64. No 6, P. 451-460, 2003
Участие метилирования ДНК в эпигенетических механизмах генной регуляции хорошо известно, У людей метилирование ДНК преимущественно связано с ковалентным добавлением метильной группы в позицию 5' цитозина внутри CpG динуклеотидов. Эти CpG динуклеотиды не случайно распределены в геноме человека и из 12 возможных спариваний динуклеотидов CpG составляет около 20% от ожидаемых его частот (1,2). Более того, концентрируются в 60% промоторных областей генов человека [т.е. в большинстве генов домашнего хозяйства и во многих регулируемых генах (2, 3)]. Такие кластеры CpG динуклеотидов называют CpG островками, которые появляются на участках длиной примерно в 1000 н. В целом, цитозины CpG островков постоянно экспрессируемых генов неметилированы, тогда как CpG в регулируемых генах, выглядят метилированными или не метилированными ткане-специфически, что коррелирует с уровнем транскрипции гена. Т.о., соответствующая экспрессия эти х генов м. зависеть от присутствия или отсутствия метилирование ДНК в их промоторах. Метилирование м. помогать компартментализовать геном на транскрипционно активные и неактивные зоны в разных типах клеток.
Метилирование ДНК является динамичным с потенциалом изменяться с развитием, дифференцировкой (4) и старением (5). Гипометилирование выявлено у старых salmon лососей, мышей, крыс, коров и людей и, как известно, появляется в головном мозге, печени, слизистой тонкого кишечника, сердца, селезенки и Т-лимфоцитарных тканях. Возрастом-обусловленные изменения в метилировании генов происходят ткане-специфическим образом (6). Изменения метилирования затрагивают промоторы, некодирующие повторяющиеся последовательности ДНК (7) и ретровирусные элементы (8). Глобальное гипометилирование ДНК, как было показано, возникает при возрастом обусловленных заболеваниях, таких как аутоиммунитет [обусловлено повышенной экспрессией leucocyte function-associated antigen-1 (LGA-1)] и рак (обусловлен повышенной экспрессией прото-онкогенов, хромосомными транслокациями и потерей импринтинга) у старых людей и мышей (9). Гиперметилирование островков CpG гена опухолевого супрессора с возрастом увеличивает риск рака. Эстрогеновый рецептор в слизистой колона (10) и др. гены развития опухолей (11) обнаруживают линейное увеличение в метилировании промоторов с возрастом (10). Промотор гена MYOD1 также обнаруживает усиленное метилирование с возрастом (12) возможно из-за снижения экспрессии с возрастом гена MeCP2 (13-15). Более того, S-adenosylhomocysteine (SAH), как известно, возрастает с возрастом (16) по сравнению с S-adenosylmethionine (SAM)(17), это м. вносить вклад в глобальное гипометилирование и в процесс старения.
Состояние метилирования CpG динуклеотидов промоторов регулирует серию взаимодействий между последовательностями ДНК и разнообразными белками, такими как транскрипционные факторы, DNA methyltransferases (DNMT1, 2, 3L, 3A и 3D), methyl-binding proteins (MeCP1 и 2б MBD1, 2, 3, 4 и KAISO), гистон-модифицирующими энзимами (deacetylases, acetylases, methylases), хроматин-ремодулирующие факторы (SWI2/SNF2, ISW1 и Mi-2) и их мультимолекулярными комплексами (18). В целом, эти белок/ДНК взаимодействия меняют конформацию ДНК и предопределяют, будет ли ассоциированный ген или геномная область препятствовать или поддерживать транскрипцию. Сегодня очевидно, что метилирование ДНК играет важную роль в нормальных, а также в аномальных клеточных функциях. Метилирование ДНК участвует также в супрессии эндогенных ретровирусов (20,21) необратимой инактивации Х хромосомы (22), геномном импринтинге (23) и изменении хромосомной стабильности (24). Эти заключения вытекают из результатов, показавших участие метилирования в разрывах хромосом , включая кластер точек разрывов в области на хромосоме 22, при cell-mediated lympholysis (CML) у пациентов с Филадельфийской хромосомой (25). Врожденные ошибки метаболизма 5' methyltetrahydrofolate (5' MTHR) и cystanthionine-B-synthase, как установлено, увеличивают гомоцистеин, который м. увеличивать риск атеросклероза (26), болезней сердца (27) и нейрологических нарушений (28). Кроме того, наследственные нарушения, такие как Rett синдром (29) и ICF синдром (30) возникают в результате генетических ошибок в MeCP2 и DNMT3B, соотв., с гипометилированием повторяющейся ДНК в 1qh, 9qh и 16qh у ICF пациентов. Др. заболевания, такие как Angelman's синдром, обнаруживают аберрантное метилирование с импринтинг-ассоциированными нарушениями (31,32). Эти заболевания демонстрируют, что аберрантное метилирование м. затрагивать ряд биологических процессов. Процесс метилирования довольно сложен (Рис. 1). Он протекает с участием ряда ферментативных систем и пищевых веществ, поставляющих кофакторы и субстраты. Экзогенные субстанции (диета, химические вещества и металлы) м. играть роль в метилировании ДНК, экспрессии генов и проявлении болезней.

Diet as source of methyl groups


Метильные группы 5' methyl cytosine или синтезируются de novo с помощью one-carbon метаболизма или поставляется и пищей (choline, methionine, витамин В12 и фолиевая кислота). Люди принимают с пищей приблизительно 50 mmol метильных групп в день, из которых 60% происходят из холина (33). Интересна роль метаболизма folate в качестве источника метила (Рис. 1), позволяющего превращать гомоцистеин в метионин, который в свою очередь ведет к продукции SAM, принципиального донора метила и предшественника для метилирования ДНК (34). Также любой избыток или нехватка эндогенного или экзогенного холина. метионина, фолиевой кислоты, витамина В2, витамина В6, витамина В12 и цинка м. менять поставку метила. Такое изменение, как ожидается, будет затрагивать метилирование ДНК посредством концентраций SAM и SAH . Более того, синтез SAM базируется на энзиме methionine adenosyl-transferase (MAT), кодируемой двумя генами МАТ1А и МАТ2А. Интересно, что клетки, которые экспрессируют МАТ1А, имеют более высокий уровень SAM и метилирования ДНК, чем клетки, экспрессирующие МАТ2А (35).

Diet and global мы selective gene-specific DNA methylation


Глобальное метилирование означает паттерн метилирования по всему геному. Эти паттерны чувствительны к избытку или дефициту разнообразных пищевых элементов. Сюда входят дефицитные по метилу лиеты, которые вызывают наиболее глобальные гипометилирования (36,37). Некоторые пищевые компоненты м. влиять на DNMTs, которые катализируют перенос метильных групп с SAM на остатки цитозина в ДНК (38), а снижение активности DNMT1 коррелирует с гипометилированием ДНК (39,40). Интересно, что глобальное гипометилирование является характерным признаком для ряда раков, включая рак толстой кишки, лёгких, простаты и груди. Более того, гипометилирование геномного профиля м.б. изменено с пощью нескольких биоактивных пищевых компонентов (41). Некоторые из них м. привлекать histone deacetylase (HDAC) ингибиторы, которые, как показано, соединяются посредством цинка с цинк-связывающими сайтами (42). Если в пище недостаточно цинка или HDACs, то ингибиторы неактивны, а HDAC будет соединяться с метилированными цитозинами и приводить к глобальному гипометилированию, тогда как уменьшение niacin и витамина С м. вести к глобальному гиперметилированию.
Интересно, что нехватка метила, которая обусловливает глобальное гипометилирование ДНК, м. одновременно сопровождаться ген-специфическим гипометилированием или гиперметилированием. Напр., снижение холина ведет к гипометилированию промотора с-myc (43), тогда как снижение folate гиперметилирует промотор Н-кадхерина (44), а также гипометилирует кодирующую и некодирующую нить области экзонов 5-8 гена р53 (24). Более того, обработка ретиноевой кислотой ведет к глобальному гипометилированию, сопровождаемому регион-специфическим гиперметилированием. Сходный паттерн метилирования характерен также для опухолевых клеток, где гиперметилирование ассоциирует с инактивацией генов опухолевых супрессоров практически всех путей, участвующих в опухолевом процессе, включая репарацию ДНК (hMLH1, BRCA1 и MGMT), регуляцию клеточного цикла [p16 (INK4a) и PTEN), воспалительную/стрессовую реакцию (СОХ-2) и апоптоз (DARK и APAF-1). Логично предположить, что такие гены не уникальны в своём ответе на факторы, затрагивающие метилирование ДНК. Скорее такие факторы м. действовать на все или большинство генов, регулируемых с помощью метилирования, и влиять на разнообразные системы и болезни непосредственно или косвенно.

Diet-gene interaction and DNA methylation


Пути метаболизма folate/methyl (Рис. 1) зависят от ряда энзимов с известными генетическими полиморфизмами. В частности methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) ответственна за необратимую конверсию 5,10-methylentetrahydrofolate (5,10-CH2THR) в 5' methyltetrahydrofolate. MTHFR имеет С677Т вариант, который кодирует термолабильный энзим с низкой активностью. При недостатке folate индивиды, гомозиготные по мутантному аллелю, имеют пониженный синтез 5'MTHF. Это приводит в результате к снижению к снижению количеств SAM, вызывающее глобальное гипометилирование ДНК (41). Др. вариант MTHFR, С1298А также снижает активность MTHFR. Гомозиготы по С677Т полиморфизму или скомбинированная гетерозиготность по обоим полиморфизмам даёт в результате повышенную потребность к фолиевой кислоте, чтобы поддерживать нормальные концентрации folate в крови и реметилировать гомоцистеины (45). Кроме того, синергичный эффект между гомозиготностью по генетическому полиморфизму MTHFR С677Т и низкому RBC folate у детей и их матерей увеличивает риск neural tube defects (NTDs)(46). Кофакторы низкого сродства для С677Т варианта, как полагают, ведут к более высоким уровням гомоцистеина (47). Более того, гомозиготный MTR A2756G вариант, по-видимому, обладает пониженным риском NTD у детей и общепринято, что повторяющиеся NTD ассоциированы со специфическими генетически самостоятельными субпопуляциями (48). Гомозиготы по MTHFR С667Т и MTR A2756G вариантам имеют пониженные показатели колоректальных раков в отсутствие дефицита folate (49). Интересно, что женщины, которые рожают детей с синдромом Дауна имеют более высокие частоты MTHFR С677Т варианта и снижение метилирования ДНК (50). Этот пример MTHFR-специфического полиморфизма и метаболизма фолата, связанные с метилированием, указывают на то, что полиморфизм по др. генам, учаcтвующими в абсорбции пищевых фолатов, м. оказывать влияние на метилирование. Некоторые из генов, известные в этой категории, включают glutamate carboxypeptidase II (GCPII) и ген, кодирующий фермент folylpolyglutamate carboxypeptidase. Более того, гетерозиготные носители полиморфизма гена GCPII C156T, имеют повышенные уровни folate и стабильные концентрации гомоцистеина (51), а также пониженные концентрации folate и повышенные гомоцистеина (52). Т.о., взаимодействие folate diet-gene м. модифицировать метилирование ДНК и вызывать заболевания (53), хотя результаты не всегда воспроизводимы.

Maternal diet, in utero methylation, and phenotype


Материнская диета м. оказывать в течение всей жизни влияние на экспрессию генов с потенциалом вызывать склонность к хроническим болезням у взрослых (54). Напр.. низкий вес при рождении ассоциирует с предрасположенностью к тучности у взрослых (55), сердечно-сосудистым заболеваниям (56), гипертензии (57) и диабету типа 2 (58). Предполагается (59), что пищевые 'metabolic imprinting или programming' осуществляются при недостаточности или избытке питания во время критической стадии во время плодного развития. Это д. вызывать (54,59) каскад изменений, включая экспрессию генов, структуру органов, количество клеток (гиперплазию), размеры клеток (гипертрофию), клональную селекцию, матаболическую дифференцировку и полиплоидизацию гепатоцитов. Напр., окраска шерсти у мышей предопределяется экспрессией гена agouti. Это предопределяется с помощью статуса метилирования ДНК long-terminal repeat (LTR) гена agouti в волосяных фолликулах. Эти LTR гиперметилированы, при этом мыши имеют окраску agouti, тогда как если LTR гипометилирован, то мыши желтые. Беременных самок мышей кормили диетой с повышенным содержанием цинка, метионина, betaine, choline, folate и витамина В12 (60), это приводило к изменению статуса метилирования agouti LTR и постоянно изменяло окраску шерсти у их генетически идентичных мышат. интересно, что экспрессия этой желтой окраски шерсти была сцеплена с повышенным риском ожирения, диабета у взрослых, рака и смертности; однако, отдалённые последствия этой диеты не установлены. Такие исследования демонстрируют, что пренатальное скармливание пищи с добавлением метила м. увеличивать уровень метилирования ДНК и фенотип новорожденных м. иметь последствия на всю жизнь.

Chemicals and DNA methylation


Химические модификации цитозина, ведущие к его метилированию, вызываются рядом химических соединений. Некоторые индуцируют метилирование, вызывая гиперметилирование последовательностей, тогда как др. вызывают уменьшение метилирования ДНК, делая последовательности гипометилированными. Имеется ряд примеров, которые подтверждают, что они являются скорее всего результатом химически измененного метилирования генома . Напр., cisplastin (62) и budesonide (63), как известно, индуцируют метилирование, тогда как 5-azacytidine и 2'-deoxy-5-azacytidine (DNMTs ингибиторы), как известно, вызывают глобальное гипометилирование ДНК (64). Кроме того, химический канцерогенез м. происходить посредством аномального метилирования (65). Во-первых, классические канцерогены и опухолевые промоторы, такие как 2-acetylaminofluore (AAF) и diethylnitrosamine, phenobarbital, dichloro-diphenyltrichloroethane (DDT), nickel, arsenic, zinc и methapyrilene изменяют уровни метилирования SAM или ДНК. Во-вторых, антиметаболиты реакции метилирования (ethionine и azacitidine) вызывают аномальное метилирование при канцерогенезе. Точно также изучены и обобщены острые и хронические эффекты алкоголя на метаболизм folate (66). В частности, крысы, которым с пищей давали этанол имели изменённую экспрессию МАТ, что снижало SAM до SAH соотношения, вызывая глобальное гипометилирование ДНК и разрывы нитей ДНК по всему геному (38). Кроме того, обработка новорожденных diethylstilbestrol (DES) ведет к гипометилированию промоторных CpG сайтов в чувствительном к эстрогену гене lactoferrin в матке мышей (67), УФ лучи также способствуют гипометилированию ДНК, как и procainamide и hydralazine (68)? а углеводы, образующиеся при курении табака м. инактивировать фолиевую кислоту и витамин В12 (69). Эти результаты подтверждают мнение, что физиологический эффект некоторых из этих химических веществ м. осуществляться посредством их влияния на метилирование ДНК.

Availability of methyl groups and disease


Дефицит существенных пищевых источников метильных групп (холина, метионина, витамина В12 и фолиевой кислоты) обычно ассоциирован с повышенным риском ряда заболеваний. Сюда входят рак, сердечно-сосудистые болезни, дефекты нервной трубки, атеросклероз, нейрологические нарушения, старение и врожденные дефекты (70). Неправильное метилирование, как было показано, предшествует началу ряда озлокачествлений. Некоторые из этих ген-специфических изменений метилирования м. способствовать раннему обнаружению и скрининг по раку лёгких, эндометрия, простаты и гепатоцеллюлярному раку (71). Раннее глобальное гипометилирование и позднее ген-специфическое гиперметилирование наблюдаются в опухолевых клетках (72-75). Ген-специфические модификации затрагивают многие ассоциированные с канцерогенезом пути, такие как регуляция клеточного цикла, сигнальная трансдукция, апоптоз, репарация ДНК, рпликация ДНК? ангиогенез, дифференцировка клеток, метаболизм канцерогенов, гормональная реакция, инвазия или метастазирование и старение (71). Степень глобального гипометилирования в опухолях груди, яичников, шейки матки и головного мозга обнаруживает четкий параллелизм со степенью злокачественности. Оно м.б. фактически ассоциированным с аномальной экспрессией ряда генов (76). Ген-специфическое аберрантное метилирование способно вызывать болезни, особенно это наглядно при исследовании опухолевых супрессоров (BRCA1, Rb, NF-1) и неправильно репарированных генов в развитии рака. Это обычно аутосомно-доминантные гены, как известно, следуют модели двух-ударного процесса во время возникновения рака. Каждый из двух ударов связан, как полагают, со структурными аберрациями. Недавние результаты подтвердили, что любой или оба из этих ударов м.б. связаны с аномальным метилированием. Имеется также множество примеров ген-специфического гомозиготного метилирования в опухолях с низкой степенью озлокачествления (71). Фактически аномалии, ассоциированные с метилированием ДНК при возникновении рака сегодня хорошо распознаются.
Что обусловливает ген-специфическое неправильное метилирование в соматических клетках в качестве второго удара при возникновении рака, остается плохо изученным. Предполагается, что ген-специфические изменения с метилировании ДНК м. иметь место во время переносе генома(ов) из одного поколения следующему, во время развития и клеточной дифференцировки или в зрелых дифференцированных клетках. Конечно, эффект аберрантного метилирования генов опухолевых супрессоров наиболее очевиден, т.к. он ведет к видимому фенотипу, такому как развитие опухоли. Однако, это не доказывает, что аберрантное метилирование соматических клеток возможно только по генам опухолевых супрессоров.. Однако, легко идентифицировать аберрантное метилирование генов опухолевых супрессоров.
Что вызывает аберрантное метилирование в генах взрослых дифференцированных клеток? Этот аспект не был изучен. Известно только, что аномалии общего метилирования м.б. приписаны процессам старения, лекарствам или недостаточности по пищевым элементам. Это м.б. также случайным процессом, неотличимым от мутационного процесса. Хотя эти механизмы объясняют любые альтерации глобального метилирования, они не являются адекватными для логического объяснения любых ген-специфических изменений в метилировании. Рассмотрим аберрантное метилирование в качестве второго удара по генам опухолевых супрессоров. Принимая во внимание, что большинство раков возникает во время наиболее продвинутого возраста, логично предположить вовлечение связанных с возрастом изменений в клеточной физиологии и повышенному воздействию разнообразных факторов, меняющих метилирование. В случае генов опухолевых супрессоров это м. приводить к развитию усиленного роста ткани, а эффект аномального метилирования м. проявиться как рак. Роль метаболизма folate/methyl в возникновении рака подтверждается тем, что опухолевые клетки часто дефицитны по folate, содержат повышенные количества урацила в ДНК (72). 4 HDAC ингибитора (phenylbutyrate, suberoylanilide hydoxamic acid, pyroxamide и cyclic tetrapeptide FR901228) в клинических испытаниях вели себя как противопухолевые лекарства (73). Эти ингибиторы блокируют деацетилирование гистонов и тем самым оставляют хроматин в открытом состоянии, поощряющем транскрипцию. По отношению к раку гиперметилирование промоторов генов опухолевых супрессоров ведет себя обратным образом по сравнению с HDAC ингибиторами, позволяя генам опухолевых супрессоров экспрессироваться и давать в результате остановку клеточного роста, дифференцировку и/или апоптическую гибель клеток.

Schizophrenia: a case for aberrant methylation


Хотя 1% популяции людей имеет шизофрению, лежащие в основе причины этого сложного мультифакториального заболевания с очевидной генетической и средовой компонентами, неизвестны. Роль средовых факторов демонстрируется увеличивающимся показателем физических аномалий ушей, рта, глаз, дерматоглифики и нейронов гиппокампа (74), которые ассоциированы с такими факторами риска как недостаточное материнское питание, вирусные инфекции, врожденные и акушерские осложнения и использование психоактивных лекарств (75-78). С др. стороны, вовлечение генетических факторов риска при шизофрении подтверждается семейными исследованиями, исследованиями близнецов и усыновлённых детей (79-81). Эти исследвания показали, что семейное кластрирование шизофрении и конкордантность между дизиготными и монозиготными близнецами составляет соотв. 17 и 41-86% (80, 82-85). Достоверено более низкая конкордантность заболевания у монозиготных близнецов по сравнению с ожидаемым 100% указывает на роль средовых и случайных факторов в развитии этой болезни. Хотя генетические факторы важны, они не являются ни облигаторными, ни обязательными для развития шизофрении. Одна из этологических моделей базируется на аберрантной нейрохимии, обусловленной непосредственным влиянием среды и/или ген-средовыми взаимодействиями. Хотя гипотеза согласуется с большинством полученных данных она через чур категорична и трудна для проверки. Однако, возможно сформулировать узко направленную и специфическую гипотезу, которая м.б. тестирована с помощью современных молекулярных технологий, напр., что шизофрения вызывается с помощью аберрантного метилирования ДНК.
Как уже упоминалось, паттерны метилирования ДНК закладывается в раннем развитии. Они, как известно, влияют на эмбриогенез и раннее развитие/дифференцировку. Большая часть метилирования, по-видимому, фиксируется благодаря природе гена и его материнского или отцовского происхождения. С др. стороны, некоторое метилирование ДНК м.б. обусловлено клеточной биохимией, продуктами генетических факторов и ее зависимостью от диеты и воздействия химических веществ. Напр., пищевой холин во время беременности м. влиять генез головного мозга, миграцию и детерминацию в направлении дифференцировки и гибели клеток в гиппокампе и перегородке. Эти области, как известно, важны для обучения и памяти в головном мозге взрослых (86, 87). Хотя мы не знаем, как много людей имеют дефицит холина, но имеются многие, которые лишены folate (33), из которых 15-30% м. нуждаться в повышенном потреблении метила с пищей в результате полиморфизмов в генах метаболизма метила (88). Экспрессия DNMTs и MeCP2 является высокой в развивающемся головном мозге (89), но снижается с возрастом (90). Более того, мутации в МеСР2 м. вызывать нарушения развития нервной системы, Rett синдром , некоторую Х-сцепленную умственную отсталость и инфантильный аутизм (30,91, 92). Точно также мыши, лишенные Mbd2, имеют нейроповеденческий фенотип, те, которые специфически лишены DNMT1 только в головном мозге, теряют нейроны и погибают после рождения (93). Мыши, гомозиготные по нехватке MTHFR, имеют аномалии ЦНС и глобальное гипометилирование ДНК (94). Некоторые пациенты с нехваткой folate имеют нейропсихиатрические симптомы (утомляемость, депрессию и изменение интеллектуальных способностей). Чувствительная к folate депрессия или нехватка витамина В12, как известно, коррелируют с низкими уровнями серотонина или его метаболитов, 5-hydroxyindoleacetic кислоты и homovanillic кислоты (95). Т.к. folate и витамин В12 важны для folate/methyl метаболизма, то предполагается, что нейропсихиатрические симптомы м.б. обусловлены изменениями метилирования ЦНС (96). Фактически, низкие уровни SAM описаны при чувствительной к folate депрессии (97) и SAM используется как антидепрессант (98). Эти наблюдения подтверждают роль недостаточности folate/methyl метаболизма на пре- и постнатальном уровне. Интересно, что альтерации folate- и methyl- групп метаболизма были отмечены у пациентов с шизофренией. В частности, сообщалось об ассоциации шизофрении и повышением активности МАТ в головном мозге (99), увеличении показателя MTHFR C677T мутаций (100) и повышении уровней гомоцистеина (101, 102). Точно такж, крысы, леченные нейролептиками, такими как haloperidol и атипическим лекарством clozapine, обнаруживали повышенную активность МАТ (99). Эти находки подтверждают гипотезу, согласно которой недостаточное метилирование м. участвовать в патогенезе шизофрении.
Помимо роли холинов в качестве доноров метила, он необходим также для синтеза фосфолипидов в клеточных мембранах, синтеза и деградации нейротрансмиттеров и катехоламинов (103), трансмембранной передачи сигналов и транспорта и метаболизма липида холестерола (104). Добавочный холин, даваемый беременным крысам, по-видимому, улучшает долговременную память у потомков (105). Моноаминергический нейротрансмиттер ацетилхолин синтезируется из acetyl coenzyme A, а пищевой холин с помощью холин ацетилтрансферазы. Точно также нейротрансмиттеры допамин и норэпинефрин деградируют с помощью catechol O-methyl transferase (COMT) путём переноса метила с SAM на нейротрансмиттеры. Изменения холина в диете, как ожидается, д. оказывать серьёзное влияние на роль холина в холинергической нейротрансмиссии, которая возможно затронута при шизофрении. В этом контексте результаты экспрессии массивов (106-111), чувствительное к метилированию ограничение сканирования характерных особенностей геноме (112) и чувствительный к метилированию анализ репрезантивных отличий (113) не выявили глобальных по всему геному аберраций метилирования при шизофрении. Вместо этого отмечены ген-специфические отличия, которые всё ёще ждут детального анализа. Т.о., как при раке яичников, шизофрения м. б. связана с кластером метилируемых генов. Связанные с миэлинизацией гены, по-видимому, наиболее чувствительны к аберрантной регуляции генов (107) и потенциально к метилированию ДНК в головном мозге шизофреников. Т.к. повышение гомоцистеина и SAH в сыворотке и ткани (114), секреция с мочой formimonoglutamate, повышение урацила в ДНК и изменения клеточной морфологии (гиперсегментация нейтрофилов)(115) рассматриваются как биомаркёры нарушений метаболизма folate, возможно необходимо скринировать шизофреников, чтобы убедиться, что они м.б. выделены в folate-дефицитную подгруппу, которая м. иметь повышенный риск нарушений глобального или ген-специфического метилирования ДНК.

Conclusion


Влияние материнского и плодного вклада в восприимчивость к нарушениям, начинающимся у взрослых, подтверждает роль материнского питания во время развития плода. Также адаптации плода к состоянию материнского питания ( metabolitic imprints), как полагают, происходят во время органогенеза и развития ЦНС (55). Т.о., любые эпигенетические альтерации, вызываемые экзогенными факторами, м.б. выявлены в клетках, которые затем получают потенциал распространяться по всему органу 961). Напр., приобретенные паттерны метилирования ДНК, которые ткане- и клеточно-специфически контролируются с помощью DNMT1, 3A и 3D/ Все паттерны метилирования ДНК, однако, не являются фиксированными необратимо. Изменения в метилировании ДНК ассоциируют со старением (116), экспрессией генов во время развития (117), врожденными дефектами (118) болезнями импринтинга и раком (119). Эти сообщения свидетельствуют в пользу возможного вовлечения метилирования ДНК в этиологию болезней у людей. Очевидно, что диета м.б. изменена в течение жизни личности и люди м. подвергаться воздействию химических веществ, лекарств и металлов. Эти воздействия обладают потенциалом менять метилирование нуклеиновых кислот (120, 121). Такой механизм делает возможным вовлечение компонентов среды в возникновение болезней. Фактически существует потенциал для трёх поколений одновременно подвергаться действию средовых или пищевых факторов. Напр., когда бабушка была беременна, то материнский набор хромосом матери в развивающемся яйце м.б. запрограммирован у плода. Вспомним, что перед рождением женщины, все её яйцеклетки уже присутствуют и они только созревают и высвобождаются ежемесячно после достижения зрелости. Гипотеза аберрантного метилирования согласуется с этиологией шизофрении (122-124). Необходимо в дальнейшем определить, как среда поддерживает ген-специфическое метилирование.
Сайт создан в системе uCoz