Metabolite-initiated protein misfolding may trigger Alzheimer's disease.
Proc. Natl Acad. Sci. USA V. 101, № 14. Р. 4752–4757 (2004) | |
|
|
Трехмерная структура белка определяется последовательностью аминокислот, поэтому мутации могут приводить к нарушениям упаковки белка. Но почему нормальные, немутированные белки могут иметь нарушенную упаковку? Разгадав эту головоломку, мы сможем понять, как возникают спорадические формы болезни Альцгеймера, при которой амилоидные β-пептиды (Aβ) «дикого типа» агрегируют и формируют патогенные бляшки в мозге.
Вполне вероятно, что одной из причин нарушения упаковки дикого типа белка Aβ являются их модификации аномальными метаболитами. Недавно была установлена связь между болезнью Альцгеймера, высоким уровнем холестерина и воспалением. Этот феномен был изучен группой исследователей, возглавляемой Jeffery Kelly. Ими было установлено, что такие модификации могут возникать в результате реакции холестерина с озоном, который генерируется во время воспалительного процесса.
Ключевым признаком холестериновых метаболитов является то, что они обладают альдегидной группой, которая способна ковалентно модифицировать аминогруппы в Aβ. Такое присоединение может заметно увеличивать гидрофобность Aβ, потенциально увеличивая вероятность нарушения упаковки белка. Для оценки такой возможности несколько холестероловых метаболитов по отдельности инкубировали с Aβ. Два таких метаболита – соединения 1 и 2 – вызывали зависимое от концентрации увеличение скорости амилоидогенеза. Было также показано, что такие метаболиты присутствуют в мозге человека.
Когда формирование агрегатов (при оценке in vitro) прекращалось, авторы измеряли количество растворимого Aβ, который оставался в реактивной смеси, что дало возможность оценить «критическую концентрацию» для агрегации в присутствии соединений 1 и 2. Полученное максимальное значение в 90 nM является гораздо ниже значений для свободного от метаболита Aβ. Этим можно объяснить, каким образом физиологические концентрации Aβ (обычно в наномолярном диапазоне) могут формировать амилоидные бляшки у лиц не предрасположенных к мутациям. Авторы предполагают, что воспаление, связанное с атеросклерозом, вызывает озонолизис (ozonolysis) холестерина, временно увеличивая концентрацию высоко-реактивных метаболитов, которые, в свою очередь, инициируют амилоидогенез.
|