Jones, J. M. et al. Loss of Omi protease activity causes the neuromuscular disorder of mnd2 mutant mice. Nature 8 Oct 2003 (doi:10.1038/nature02052) | PubMed
The mutant mouse mnd2 (motor neuron degeneration 2) — a model of inherited neuromuscular disease — shows signs of muscle wasting and neurodegeneration, and dies by the time it reaches 40 days old. The neurodegeneration combines features of necrosis and apoptosis, and early mitochondrial degeneration has been observed in striatal neurons, which are particularly sensitive to the effects of the mnd2 mutation. However, the molecular basis of the mnd2 disorder has been unclear. Now, though, in Nature, Alnemri, Meisler and colleagues provide new insights.
Авт. показали, что mnd2 нарушение обусловлено миссенс мутацией Ser276Cys (где Ser это serine, а Cys - cysteine) в протеазном домене . Omi является кодируемой в ядре митоохондриальной сериновой протеазой, которая обычно находится в митохондриальном межмембранном пространстве. Однако во время апоптоза Omi высвобождается из митохондрий и затем последовательно связывает, ингибирует и деградирует inhibitor of apoptosis (IAP) белки.
Alnemri, Meisler и др. покеазали, что мутация Ser276Cys не влияет на уровни, созревание или IAP-связывающую активность Omi. IОднако она заметно редуцирует её протеазную актинвость. в Omi обычно ограничивает доступ субстрату к активному сайту и авт. нашли, что делеция этого домена частично восстанавливает активность мутантного белка. Это указывает на то, что Ser276Cys мутация до некоторой степени нарушает доступ субстрата или связывание с активнм сайтом Omi's.
Авт. показали, что после воздействия стресс-индуцирующими агентами значительно больше mnd2 mouse embryonic fibroblasts (MEFs), чем дикого типа MEFs окрашиваются маркёрами апоптоза или некроза. Это указывает на то, что потеря протеазной активности Omi увеличивает чувствительность к индуцированной стрессами гибели клеток.
Наконец, Alnemri, Meisler и др. показали, что mnd2-мутантные клетки являются более чувствительными к Ca2+-индуцированному mitochondrial-permeability переходу и к permeabilization митохондриальных мембран, это ведет к апоптозу и некрозу. Мутация Ser276Cys в Omi способствует до некоторой степени
Ca2+-индуцированной активации митохондриальных permeability transition пор.
Эта работа проясняет молекулярные основы нарушения mnd2 и авт. предполагают, что их данные объясняются за счёт двух отдельных функций Omi. Во-первых, Omi играет роль в митохондриальном гомеостазе при нормальных физиологических условиях, вообще-то в качестве сенсора расправляющих (unfolding) стрессов (bacterial members of the same protein family are quality-control proteases that are needed to survive various cell stresses). Во-вторых, Omi выполняет роль вне митооохондрий в апоптозе при апоптических условиях. Они предположили, что Ser276Cys мутация нарушает нормальную митохорндриальную функцию Omi (напр., м. давать в результате дефектный контроль качества белка в митохондриях). Остается установить, имеются ли нейродегенеративные заболевания у людей, обусловливаемые спонтанными мутациями в Omi.