MS - воспалительное заболевание, с прогрессирующей демиелинизацией в ЦНС. Демиелинизация сначала вызывает недостаточную проводимость аксонов и, если не происходит ремиелинизации, аксоны постепенно дегенерируют из-за отсутствия трофической поддержки, обеспечиваемой миелином. За выработку миелина в ЦНС ответственны олигодендроциты. На ранних стадиях заболевания повреждения могут быть эффективно репарированы, но способность к ремиелинизации со временем снижается. Однако даже сильно пораженные области содержат предшественники олигодендроцитов, которые могут репарировать повреждение, но по каким-то причинам они утрачивают эту способность на поздних стадиях развития MS.
Авторы изучали влияние некоторых факторов на ремиелинизацию в местах поражения. Известно, что в этих участках присутствует цитокиновый
TGF-β1 (transforming growth factor-& beta;1), и в патогенез MS вовлечены астроциты. Для изучения взаимодействия этих компонентов, которое может предотвращать ремиелинизацию, авторы использовали microarray анализ, с целью выявления того, как TGF-β1 изменяет экспрессию генов в астроцитах (in vitro).
Одним из факторов, повышающих регуляцию в присутствии TGF-β1 является белок, названный jagged 1. Во время нормального развития jagged 1 действует как лиганд для Notch, который экспрессируется на поверхности незрелых олигодендроцитов. Связывание jagged 1 с Notch активирует экспрессию основного helix-loop-helix транскрипционного фактора Hes5 в предшественниках олигодендроцитов и это предохраняет их от слишком ранней дифференцировки. Авторы обнаружили, что jagged 1 экспрессировался в активно демиелинизирующихся повреждениях, но не в повреждениях, где ремиелинизация проходила успешно. Это означает, что jagged-Notch-Hes5 путь, вероятно, является одним из факторов, предохраняющих предшественники олигодендроцитов при MS от приобретения ими зрелого миелинизированного фенотипа.
Хотя TGF-β1 «вреден» в смысле ре-миелинизации, полное блокирование его активности нежелательно, т.к. он действует как противовоспалительный фактор. Эти находки дают возможность вмешательства в нижележащие сигнальные системы, например, посредством блокирования Notch сигнализации. Полученные результаты могут быть основой развития новых терапевтических стратегий для лечения MS.
Multiple sclerosis (MS) воспалительное демиэлинизирующее заболевание белого вещества ЦНС. Возникает, по-видимому, в результате неправильно направленной иммунной реакции против миэлиновых антигенов. Обнаруживаются множественные блюяшки или области воспаления белого вещества, демиэлинизации и глиальных рубцов (scarring) или склероза. Помимо повреждений миэлина возможна потеря аксонов. Воспалительные повреждения разбрачваются во времени и пространестве. Клинически болезнь характеризуется рецидивами нейрологической дисфункции.
Предполагается, что аутореактивный миэлин-специфичный CD4+ Th1 активируется на периферии, возможно с помощью non-self антигенов, напоминающих миэлиновые белки. Т клетки взаимодействуют с адгезивными молекулами, такими как селектины и интегрины, на капиллярном эндотелии и затем мигрируют в паренхиму головного мозга в ответ на хемотактические сигналы. Matrix metallopproteinass (MMPs) важные для обеспечения проникновения Т клеток через базальную мембрану эндотелия. Микроглия и астроциты реактивируют Т клетки локально в ЦНС с помощью презентации связи миэлиновых белков с МНС молекулами класса II. Т клетки стимулируют активность макрофагов путем высвобождения провоспалительных цитокинов, таких как IL2, IFNγ, tumor necrosis factor α (TNFα) и lymphotoxin (LT). Активированные макрофаги фагоцитируют миэлин, а и повреждают миэлин путем высвобождения протеаз, NO метаболитов, реактивных видов кислорода, eicosanoids, complement и TNFα. Аутоантитела, направленные против myelin basic protein (MBP) и myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) вовлекаются в разрушение миэлина.
Известно, что TNFα и LT являются ключевыми элементами в патогенезе MS и experimental allergic (autoimmune) emcephalomyelitis (ЕАЕ). В MS бляшках выявляются мРНК и белок TNFα и LT. TNFα-позитивные клетки включают лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, астроциты и микроглию. TNFα присутствует в CSF cубъектов с MS, а уровень TNFα коррелирует с тяжестью и течением болезни. TNFα увеличивает проницаемость эндотелиальных клеток ЦНС. Уровень TNFα в CSF выше у MS пациентов с активной болезнью и коррелирует с повреждением барьера кровь/головной мозг. CSF моноядерные клетки от MS субъектов обнаруживают повышенный ровень мРНК TNFα, по сравнению с клетками из CSF контрольных субъектов. PBLs от MS субъеектов продуцируют больше TNFα, чем контрольные. Болезненные парксизмы (обострения) коррелируют с высокими уровнями TNFα и LT мРНК в PBLs. Продукция TNFα после митогенной стимуляции PBLs от MS субъектов увеличена перед параксизмом. TNFα и LT, будучи токсичными для олигодендроцитов, являются митогенамит для астроцитов, которые могут такми образом вносить свой вклад в реактивный глиоз у ЬЫ.
Лечение
Метилпреднизолон в/в или преднизон орально обычно используются для лечения MS пароксизмов. Кортикостероиды ингибируют транскрипцию TNFα. Имеется снижение активности ММР-9 (желатирназы В) и повышение уровня TIMP-3.
Теперь используются IFNβ1b и IFNβ1a для лечение MS. Они снижаюь экспрессию. интегрина VLA-4 и редуцируют затем TNFα продукцию микроглией. Они могут также продуцировать антивоспалительные цитокины и снижать продукцию TNFα. Они снижают уровень рецепторов TNFα в Т клетках и активность ММР-2 и ММР-9 и миграцию Т клеток в ЦНС.
Кополимер-1 (Copaxone) иммуномодулятор используется для лечения MS. Он действует как измененный пептидный лиганд, вызывая сдвиг с Ер1 к Th2/Th3 ответу со снижением уровня мРНК TNFα
|