The link between kidney development and left/right asymmetry was established some years ago when mouse mutants that had defects in both processes were described. New work from Otto et al. implicates the human gene, which encodes inversin, in (NPHP2), which is an autosomal recessive cystic kidney disease that is the most common cause of renal failure in children and young adults. In the same issue of Nature Genetics, Olbrich et al. report the identification of a new gene that is mutated in . Results from both studies reveal underlying cellular events that lead to cyst formation in the kidney and provide a link between NPHP and (PKD)
FURTHER READING Vainio, S. & Lin, Y. Coordinating early kidney development: lessons from gene targetting. Nature Rev. Genet.3, 533-543 (2002) | | | |
Otto, E. A. et al. Mutations in INVS encoding inversin cause nephronophthisis type 2, linking renal cystic disease to the function of primary cilia and left-right axis determination. Nature Genet. 20 July 2003 (10.1038/ng1217) | |
Olbrich, H. et al. Mutations in a novel gene, NPHP3, cause adolescent nephronophthisis, tapeto-retinal degeneration and hepatic fibrosis. Nature Genet. 20 July 2003 (10.1038/ng1216) | |
В последний год гены и оказались причастны к и , соотв. Хотя эти локусы были уже картированы с помощью позиционного клонирования, Otto et al. использовали их для candidate approach в своёи исследовании по ассоцииации локусов с NPHP2. Это производилось помтому, что специфический интервал на хромосоме 9 уже был участником NPHP2 и, что важно, ген INVS — ортогол мышиного гена inv — оказался расположенным в этом интервале. Мутанты inv/inv мышей имеют почечный фенотип, который напоминает NPHP и, что интересно, PKD. Это фенотипическое сходство подтверждено тем, что в 7 заторонутых семьях авт. нашли 9 отдельных рецессивных мутаций в INVS, 7 из которых были укорочениями и две missense мутациями. Т.к. 7 укорочений удаляли разные домены inversin, то только некоторые индивиды обнаруживали также состояние situs inversus — рандромизацию лево/правосторонней асимметрии тела.
NPHP1 и NPHP4 кодируют nephrocystin и nephrocystin-4, соотв., которые физически взаимодействуют др. с др. Otto et al. показали, что inversin также взаимодействует с nephrocystin in vivo и in vitro. Иммунопреципитация меченного nephrocystin показала, что β-tubulin, который является компонентом первичных ресничек (cilia) почечных клеток, является также частью этого комплекса. Это в свою очередь указывает на то, что nephrocystin и inversin эксперссируются в первичных cilia тоже.
Роль inversin в развитии почек выявлена не только у млекопитающих, но и у рыб. Otto et al. в сотрудничестве с группой Drummond's из Harvard, накаутировали его экспрессию у рыбок данио. используя morpholinos, и выявили рандомизированное петлеобразование сердца, а также характерные почечные фенотипы.
Olbrich et al. использовали позиционное клониоание, чтобы идентифицировать — новый ген на хромосоме 3, который ответственен за NPHP3. Тщательное фенотипическое сравнение помогло авторам — сходство между почечным фенотипом у NPHP3 пациентов и у мышей привело их к открытию, что ортолог NPHP3 мутанте у этих мышей. Авт. подчеркивают, что это открытие имееет важное клиническое применение, мышиный поликистозный фенотип м.б. ослаблен с помощю диеты. Olbrich et al. нашли, что подобно инверсину NPHP3 взаимодействует с nephrocystin.
Итак, эти два исследования открыли интересную связь между PKD и NPHP. Недавние находки показали, что polycystin-1 и -2 (оба из которых участвуют в PKD) обеспечивают механическую чувствительность (mechanosensation) в первичных ресничках почечных клеток. Теперь выяснилось что NPHP белки (включая inversin) вовлекаются также в этот путь. Остается посмотреть, верна ли гипотеза, что цисты, образующиеся при обеих болезнях, являются результатом неспособности клеток ощущать механические сигналы во время морфогенеза почек.