AD | PD | HD | APP | ALS | PS

Полученные к настоящему времени доказательства свидетельствуют о том, что такие хронические нейродегенеративные заболевания как болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), болезнь Гентингтона (HD), и боковой амиотрофический склероз (ALS) возникают в результате комбинации событий, нарушающих нормальные функции нейронов. Клинические признаки этих заболеваний проявляются еще до явной утраты мозговых функций. Поэтому современные усилия исследователей сфокусированы на выявлении критических изменений генетического, эпигенетического и средового происхождения – т.е. изменений, нарушающих нормальные невральные функции.

В данном обзоре авторы суммировали данные о молекулярных основах этих нейродегенеративных болезней в попытке обнаружить их сходство, что даст возможность разработать методы их лечения.

Molecular pathways to AD

AD является наиболее распространенным нейродегенеративным расстройством во всем мире. Только в США от этого заболевания страдает примерно 4,5 миллиона человек. При AD нейроны гиппокампа и коры мозга подвергаются селективной утрате. В мозге больных AD наблюдают два типичных повреждения – внеклеточные амилоидные (или сенильные) бляшки и внутриклеточные нейрофибриллярные клубочки гиперфосфорилированного tau белка (РИС.1а). Амилоидные бляшки содержат небольшие, токсические продукты распада (обозначенные как A&beta:40 и Aβ42) амилоидного белка-предшественника (amyloid precursor protein – APP). ApoE4 (apolipoprotein E4) генотип является мощным фактором риска развития AD и, вероятно, может влиять на Aβ отложение и формирование нейрофибриллярных клубочков.

Мутации в трех генах, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, определяют редкую семейную форму AD с ранним началом. Эти гены включают и те гены, которые кодируют APP, presenilin 1 (PS1)и presenilin 2 (PS2). И хотя эти семейные формы составляют лишь небольшую часть случаев AD, одним из общих признаков семейной и спорадической форм заболевания является повышенное образование и накопление токсического Aβ. Такое наблюдение привело к «амилоидной каскадной гипотезе», согласно которой избыточное образование Aβ является главной причиной заболевания.

Действительно ли бляшки и клубочки вызывают AD или они являются результатом каких-то более ранних событий, которые приводят к болезни? Одной из проблем является то, что у людей с AD плотность амилоидных бляшек плохо коррелирует с тяжестью деменции. Более того, несмотря на то, что число нейрофибриллярных клубочков хорошо коррелирует со снижением когнитивных навыков, – это, оказывается, позднее явление, хотя в некоторых случаях возможно и более раннее накопление Aβ. Недавние находки, однако, свидетельствуют, что нарушения дендритов и синапсов встречаются довольно рано и что нейрональные дисфункции являются скорее результатом образования протофибрилл и олигомеров A&beta:40 и Aβ42, а не амилоидных бляшек.

APP является мембранным белком типа I, который содержит крупную внеклеточную область, трансмембранную спираль и короткий цитоплазматических хвост (РИС.1b). N-терминальная половина APP содержит heparin-binding domain (N-APP), сopper-binding domain (CuBD) и APP protease inhibitor domain (APPI). N-APP структура показала, что APP может принадлежать к суперсемейству цистеин-обогащенных ростовых факторов (cysteine-rich growth factors) с предполагаемым гепарин-связывающим сайтом. CuBD структура является гомологом copper chaperones (чаперонов). Этот домен может регулировать димеризацию или протеолитический процессинг, либо он может работать как металлотранспортер (metallotransporter). Имеется также информация о Aβ пептидах, которые образуются в результате протеолитического процессинга APP. Aβ40, и Aβ42 выбирают вариабельные и частично спиральные структуры в зависимости от мембранного связывания, хелатообразования металла и взаимодействия с другими пептидами. Aβ связывает Cu2+, Fe2+ и Zn2+ скоординированные тремя гистонами (His677, His684, His685) и тирозином ( tyrosine –Tyr681). Связывание металла индуцирует β-sheet подобные конформационные изменения в Aβ, что приводит к усилению агрегации.

Токсичность Aβ исходит из регулируемого межмембранного протеолиза APP через комплекс секретаз (РИС.1с). Первое расщепление APP опосредуется β или α -секретазой, высвобождая большую часть внеклеточного APP в виде двух фрагментов – APPs-α и APPs-β оставляя позади С-терминальный мембранный пограничный фрагмент (РИС.1с). Эта часть APP затем делится с помощью крупного белкового комплекса – &gamma- секретазы – в нескольких участках, включая аминокислоту (аа) 711 (Aβ40) и, по крайней мере, три дополнительных субсайта в aa713 (Aβ42), aa714 (Aβ43) и аа720 (Aβ49) (РИС.1b). Некоторые мутации в APP, такие как Swedish мутация, группируются в &beta- secretase сайтах расщепления. Эти мутации ведут к увеличению количества Aβ пептида и формированию фибрилл.

Точный состав γ-секретазного комплекса еще не выяснен, но PS1, nicastrin, Aph-1 и Pen-2 обязательно входят в его состав. PS1 является трансмембранным доменом aspartyl protease, который расщепляет субстраты в области, ограниченной мембраной. PS1, вероятно, отвечает за образование Aβ фрагментов.

При редких семейных с ранним началом формах AD идентифицировано более 100 миссенс мутаций в PS1 и PS2. Эксперименты в культуре и с трансгенными мышами показали, что эти мутации увеличивают образование Aβ, подтверждая тем самым, что PS1 играет важную роль в активности &gamma- секретазы.

Еще неясно, как Aβ вызывает такие повреждения, но некоторые механизмы предполагаются.

С одной стороны считают, что Aβ протофибриллы активируют микроглию, вызывая воспалительную реакцию и высвобождение нейротоксических цитокинов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ибупрофен (ibuprofen) задерживают начало AD. Кроме того, НПВП снижают образование Aβ42.

С другой точки зрения, Aβ протофибриллы инициируют избыточное высвобождение возбудительных аминокислот (например, глутамата из глиальных клеток), что может вызывать повреждения соседних клеток (в результате токсического действия возбудительных аминокислот). Повышенная активация глутаматовых рецепторов подтипа N-methyl-D-aspartate (NMDA) ведет к увеличению внутриклеточного Ca2+, который активирует нейрональную nitric oxide (NO) synthase и позже вызывает образование оксида азота (nitric oxide – NO). Избыточное количество NO соединяется с супероксидным анионом (О2-), формируя высокореактивный и нейротоксичый продукт пероксинитрит (peroxynitrite) (ONOO-), который ведет к последующему оксидативному и нитросативному (nitrosative) стрессу отчасти через повреждение митохондрий. Фактически третья позитивная фаза испытания у человека неконкурентного блокатора каналов NMDA мемантина (memantine) дала положительные результаты относительно лечения AD.

С третьей точки зрения протофибриллы и агрегаты оказывают вредные эффекты на нейроны, парализуя аксонный и дендритный транспорт. И APP, и PS могут связывать кинезин I (kinesin I) и регулировать везикулярный транспорт. PS мутанты увеличивают активность glycogen synthase kinase-Aβ, что препятствует кинезин-опосредованному антероградному аксонному транспорту. Aβ отложения могут действовать как неспецифические «roadblocks» (контрольно-пропускные пункты) – физические барьеры для транспорта.

Еще одним механизмом Aβ нарушений является синаптическая дисфункция или утрата, – это раннее событие при AD, которое встречается еще до образования амилоидных бляшек. Холинергическая трансмиссия и плотность синапсов значительно снижены у больных AD. Механизмы синаптического повреждения неизвестны, но диффундирующие олигомерные формы Aβ могут играть здесь важную роль.

Синаптическая дисфункция, вероятно, вносит свой вклад в потерю памяти и когнитивные дисфункции у больных с AD. Фактически, АРР трансгенные мыши имеют клеточные, биохимические и электрофизические признаки синаптической недостаточности еще до отложения Aβ, включая сниженные возбудительные постсинаптические потенциалы и долгосрочное потенцирование (LTP) LONG-TERM POTENTIATION , т.е. корреляты обучения и памяти. Ингибирование γ-секретазы уменьшает число олигомерных Aβ и частично устраняет LTP дефицит. Микроинъекции Aβ43 и Aβ40 пептидов в гиппокамп крысы нарушает синаптическую трансмиссию и краткосрочную память.

Aβ может также опосредовать вредные эффекты посредством связывания окислительно-восстановительных металлов (redox-reactive metals), которые, в свою очередь, высвобождают свободные радикалы. Авторы обнаружили, что нитросативный стресс мобилизует цинк из внутриклеточных структур, где он хранится, и это вызывает митохондриальные дисфункции. Хелатирование цинка и меди оказывает нейропротекторный эффект. Например, клиохинол (clioquinol – CQ) – антибиотик, который также хелатирует цинк и медь и преодолевает гематоэнцефалический барьер, снижает отложение в мозге Aβ и улучшает обучение у мутантных АРР трансгенных мышей. Недавние клинические испытания CQ у человека (2 фаза испытаний) (по AD) оказались многообещающими.

Оксидативный стресс из-за митохондриальных дисфункций происходит на ранних стадиях заболевания AD, а Aβ может прямо или косвенно нарушать митохондрии. Aβ блокирует дыхательный комплекс I, продуцируя таким образом снижение в АТР. В изолированных митохондриях Aβ подавляет дыхание и ферментативную активность (alpha;-ketoglutarate dehydrogenase и pyruvate dehydrogenase). Механизмы переноса Aβ на митохондрии остаются неизвестными. Взаимодействие партнера Aβ в митохондиях, называют Aβ-binding alcohol dehydrogenase (ABAD). ABAD up-регулируется в нейронах больных AD. Экспрессия ABAD при взаимодействии с мутантным АРР увеличивает образование свободных радикалов и токсичность. И, наоборот, пептиды, блокирующие Aβ-ABAD взаимодействие, препятствуют образованию свободных радикалов и клеточной гибели. Aβ взаимодействует с LD петлей ABAD, ближе к ее nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) связывающему сайту и может, следовательно, индуцировать конформационные изменения, которые предотвращают NAD связывание. Однако к настоящему времени детали взаимодействия не видны в кристаллической структуре.

Таким образом, митохондриальные дисфункции и возникающий в результате этого энергетический дефицит может участвовать в нарушенном клиренсе белковых агрегатов и нейрональных дисфункциях, поражая ионные каналы и активность насоса, нейротрансмиссию, а также аксонный и дендритный транспорт.

Molecular pathways to PD

Болезнь Паркинсона относится к наиболее распространенным нейродегенеративным расстройствам, сопровождающимся нарушениями движений. Примерно 1% людей старше 65 лет страдает от этого медленно-прогрессирующего заболевания и 95% случаев PD являются спорадическими. Симптомы PD – это следствие селективной и прогрессирующей дегенерации пигментированных дофаминергических (DA) нейронов в черной субстанции (substantia nigra pars compacta). Современное лечение – введение L-DOPA для образования дофамина – является симптоматическим, не прекращает и не приостанавливает прогрессирующую утрату нейронов. Некоторые исследования подтверждают, что оксидативное повреждение через дофамин может вести к дальнейшему повреждению нейронов.

Одним из важных признаков PD является присутствие в пораженных областях мозга эозинофильных цитоплазматических включений фибриллярных, неправильно упакованных белков, названных тельцами Леви (Lewy bodies) ( РИС.2а). Точный состав телец Леви неизвестен, но они содержат ubiquinated α-synuclein, parkin, synphilin, нейрофиламенты и белки синаптических пузырьков (РИС.2а).

Этиология PD остается неясной. Представления о том, что спорадические случаи PD могут быть инициированы токсинами окружающей среды подтверждаются случайным наблюдением того, что 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), гербицид и запрещенное загрязняющее вещество, использующееся на улицах, вызывают паркинсоноподобные симптомы у людей злоупотребляющих алкоголем и у животных моделей. Астроциты превращают МРТМ в 1-methyl-4-phenyl pyridium (MPP+) через моноаминоксидазу B. MPP+ избирательно импортируется в DA нейроны через дофаминовый транспортер, где его мишенью становятся митохондрии, он ингибирует дыхательный комплекс I и способствует образованию кислородных групп. Как и при AD, измененный гомеостаз металлов может играть определенную роль в этиологии PD. Хелатирование металлов CQ «спасает» DA нейроны и улучшает состояние MPTP-обработанных животных.

В поддержку митохондриальных дисфункций в патогенезе PD свидетельствует и то, что инсектицид ротенон (rotenone) индуцирует паркинсоноподобный синдром у животных моделей (и, вероятно, у человека) с отложениями белка, напоминающими тельца Леви. Ротенон также ингибирует митохондриальный комплекс I и сильнее всего при этом поражаются DA нейроны.

Редкие наследственные формы PD проливают свет на молекулярные основы этого заболевания. С PD связывают мутации, по крайней мере, четырех генов, включая α-synuclein ( PARK1), parkin (PARK2), DJ-1 (PARK7), и PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)-induced kinase 1) (PINK1, также известный как PARK6.

Мутация α-synuclein является аутосомно-доминантной и представляет собой gain-of-function мутацию, которая ведет к аномальному накоплению белка. В норме функции α-synuclein неизвестны. Белок в норме unfolded, имеет трехмерную структуру. α-synuclein может полимеризироваться в филаменты и обнаруживается в тельцах Леви и нейритах ( РИС.2а). Молекулярные пути α-synuclein-опосредованной токсичности неизвестны. Однако предполагают, что они связаны с повышенным оксидативным стрессом, нарушением митохондрий и измененным клеточным транспортом.

Мутации в parkin обнаружены при ювенильном PD и наследуются аутосомно-рецессивно, приводя к утрате функции parkin. Последние данные показали, что мутации parkin могут быть связаны не только с ювенильными формами PD, но и с PD с поздним началом. Гетерозиготные мутации в parkin также могут стать причиной PD, указывая в некоторых случаях на доминантное наследование. Возможно, гаплонедостаточность ( HAPLOINSUFFICIENCY) приводит к болезни при нитросативном (nitrosative) или оксидативном стрессе (см. далее). И, напротив, некоторые мутации могут быть по своей природе доминантно-негативными ( DOMINANT NEGATIVE.

Parkin является E3 лигазой, катализирующей присоединение убиквитина (ubiquitin) к специфическим субстратам, которые становятся мишенями для деградации в результате действия убиквитин-протеасомной системы (ubiquitin-proteasome system (UPS). Parkin белок имеет несколько доменов (РИС. 2b). N-terminal ubiquitin-like (Ubl) домен (остатки 1–75) связывается с Rpn10 субъединицей 26S протеасомы.

Arg42Pro мутация, обнаруженная при ювенильной форме PD, тесно связана с Rpn10 subunit binding site, нарушая его протеасомное взаимодействие. С-терминальная половина parkin содержит два RING домена общие с несколькими E3 лигазами, связанные посредством in-between RING domain (IBR). RING домен является cysteine-rich zinc fingers, вовлеченными в распознавание субстрата и связывающимися с Е2 ферментами, которые переносят убиквитин. RING1 домены являются «горячей точкой» для миссенс-мутаций. Две мутации, локализованные в RING1 (Arg256Cys и Arg275Trp) меняют локализацию белка и усиливают агрегацию. Большинство мутаций, кластеризованных в консервативных доменах parkin снижают ферментативную активность, подтверждая тем самым, что утрата функций parkin вызывает заболевание. ( РИС.2b)

Parkin субстраы включают glycosylated α-synuclein, synphilin, CDCrel-1 и Pael-R рецептор. Эти субстраты могут накапливаться при утрате функций parkin E3 ligase, происшедшей в результате мутации или в результате других причин, способствующих нейротоксичности. Сверхэкспрессия parkin дикого типа улучшает выживаемость клеток после различных повреждений во многих системах. Parkin блокирует &alpha-synuclein- и Pael-R-опосредованную токсичность, вероятно, содействуя их деградации. Parkin также опосредует клиренс некоторых полиглутаминовых белковых повторов (polyglutamine repeat proteins). У Drosophila, parkin защищает клетки от митохондриальной гибели. Следовательно, усиление активности parkin может иметь терапевтический эффект.

В то же время по последним сведениям parkin может иметь и другие функции, кроме таргетирования белков на предмет деградации через UPS. Например, нокаутные по parkin мыши на накапливают субстраты для parkin, а у людей с parkin мутациями не найдены тельца Леви. Эти данные означают, что утрата функций parkin может вызывать дегенеративные изменения иными путями, нежели накопление аберрантных белков. Parkin нокаутные мыши характеризуются снижением оксидативного фосфорилирования и увеличением оксидативного стресса. Parkin может быть локализован около митохондрий и его утрата индуцирует аномальную митохондриальную морфологию, мышечную дегенерацию и нарушение сперматогенеза у Drosophila.

Кроме того, parkin является мишенью оксидативного и нитросативного стресса при спорадических формах PD. Цистеиновые остатки в RING доменах чувствительны к оксидативным и нитросативным модификациям, которые изменяют белковых функции. Новые находки показали, что активность parkin's E3 ligase модифицируется NO. Таким образом, имеется связь между средовым стрессом, молекулярными аномалиями и клиническими проявлениями сходными с теми, которые наблюдают при наследственных формах PD.

Третий ген, связанный с рецессивным типом наследования – это DJ-1 (PARK7). У нидерландских родственников крупная гомозиготная делеция ВО-1 ведет к утрате белка, тогда как в Итальянских семьях встречается Lys166Pro точечная мутация, которая приводит к дестабилизации белка. DJ-1 опосредует реакцию оксидативного стресса. В клетках, обработанных митохондриальным ядом паракватом (paraquat) или МРР+, DJ-1 становится более кислым. DJ-1 может очищать (scavenge) Н2О2, тогда как Lys166Pro мутанты неактивны. DJ-1 нокдаун посредством SMALL INTERFERING RNA повышает чувствительность клеток к оксидативному стрессу. Кристаллическая структура DJ-1 обнаружила flavodoxin-like fold, сходную с РН1704 протеазой и термошоковым белком Hsp31 ( РИС.3). DJ-1 формирует димеры, которые дестабилизируются Lys166Pro мутацией в области соединения димеров. DJ-1 не содержит типичной active-site triad, ожидаемой для цистеиновой протеазы. Cys106, локализованная в предполагаемом активном сайте, и Cys56, которая локализуется на поверхности и формирует дисульфидные связи со своими димерными копиями, является потенциальным сайтом для оксидативного и нитросативного стресса, который может модифицировать DJ-1 функции при спорадических формах PD.

Новые данные показали, что мутации в гене, кодирующем PTEN-induced kinase 1 (PINK1) связаны с ранним началом PD. Нормальные и мутантные PINK1 локализуются вблизи митохондрий. PINK1 содержит высококонсервативный киназный домен, сходный с serine/threonine kinases в Са2+-кальмодулиновом семействе. Две мутации, ассоциированные с остатком в этом домене, показали, что миссенс-мутация Gly309Asp локализована в ADP связывающем сайте, вероятно, препятствуя ADP связыванию и активности киназы ( РИС.3b). Trp437STOP вызывает укорочение PINK1 в helical kinase домене, вероятно, разрушая фермент (РИС.3b). Экспрессия нормального PINK1 защищает клеточные линии от утраты митохондриального мембранного потенциала и апоптоза, индуцированных ингибиторами протеасом. Этот эффект утрачивается у PINK1 Glu309Asp. Это подтверждает, что PINK1 может фосфорилировать митохондриальные мишени для защиты против клеточного стресса.

Pathways to HD

Болезнь Гентингтона является аутосомно-доминантным наследственным нейродегенеративным заболеванием, поражающим 1 из 10 000 лиц. Оно вызвано инсерцией множественных CAG повторов в гене huntingtin. Это ведет к N-терминальной полиглутаминовой (polyQ) экспансии крупного белкового huntingtin (Htt), что сходно с другими polyQ-родственными нейродегенеративными расстройствами. Тяжесть заболевания зависит от длины polyQ – протяженность повторов >40 четко ассоциируется с HD. Предполагали, что polyQ ответственна за токсичекое gain of function с селективной утратой нейронов в стриатуме (striatum) и в коре мозга.

Htt экспрессия наблюдается везде, но больше всего в нейронах. Htt найден в мембранах, цитозоле, ядрах и митохондриях и ассоциируется с микротрубочками. Экспандированный polyQ в мутантном Htt индуцирует конформационные изменения, приводя к образованию агрегатов в дендритах или ядрах ( РИС.4а). Однако неясно, что важно для патогенеза HD – агрегаты, более низкая аккумуляция или растворимые аберрантные белки.

Функции нормального Htt и механизм, посредством которого мутантный Рее опосредует вредный эффект, пока неясны. Htt может работать как молекулярный скаффолд, регулируя несколько клеточных процессов, включая эндоцитоз, транспорт везикул, возбудительные синапсы, транскрипционные события и митохондриальные функции.

Htt доменовые модели обнаруживают polyQ и prilin-обогащенные области на N конце, за которыми следуют три НЕАТ домена, названные по четырем белкам, по которым они были впервые определены: Htt, elongation factor 3, regulatory A subunit of protein phosphatase 2A, и TOR1 (РИС.4b).

Некоторые белки взаимодействуют с Htt proline-rich доменом. Примером является endophilin 3, который регулирует dynamin and synaptotagmin функционирование. Htt также связывается с postsynaptic density protein-95 (PSD-95) – молекулой, которая взаимодействует с возбудительными аа рецепторами, включая NMDA рецепторы и synaptic GTPase-activating protein (SynGAP). SynGAP, в свою очередь, ингибирует Ras и, следовательно, регулирует возбудительные синапсы. Таким образом, Htt может модулировать синаптическую трансмиссию, обучение и память через взаимодействие с PSD-95.

НЕАТ домены опосредуют взаимодействие белок-белок. Уже изолированы белки, которые связываются с НЕАТ повтором. Среди них Htt-interacting protein (HIP)-1, HIP14 и Htt-associated protein (HAP1), которые играют роль в эндоцитозе и мембранном траффике. При HD также нарушены аксонный и дендритный траффики, а трансгенные KNOCK-IN мыши по мутации Htt150Q имеют патологию аксонов, что свидетельствует о дефектах транспорта. Сходным образом экспрессия мутантного Htt у дрозофилы продуцирует axonal transport фенотип.

Мутантный Htt может быть нейротоксичным из-за нарушения транскрипционной регуляции, связывая и секвестируя селективные транскрипционные факторы и коактиваторы. Это могут быть сАМР response element binding protein (CREB) binding protein (CBP), p53, co-repressor C-terminal binding protein (CtBP), Sp1 и TAFII-130. Гистоновые деацетилазные ингибиторы, которые усиливают транскрипцию, улучшают polyQ-опосредованную нейродегенерацию у дрозофилы.

Митохондриальная дисфункция также вовлечена в патогенез HD. Митохондриальный токсин 3-нитропропионат (3-nitropropionate) вызывает нейропатологию у животных, сходную с той, которую наблюдают при HD. Мембранный потенциал митохондрий в лимфоцитах больных HD деполяризирован при сниженных концентрациях кальция, а митохондрии мозга, изолированные у трансгенных мышей, экспрессирующих полномерный мутантный Htt, имеют сходный дефицит при манипулированиях с уровнем кальция. Это подтверждает то, что мутантный Htt делает нейроны чувствительными к токсичности (от англ. excite «возбуждать» и окислительный стресс), ассоциированной с увеличением цитозольного кальция.

Molecular pathways to ALS

ALS или болезнь Луи Геринга (Lou Gehrig's disease) связана с дегенерацией двигательных нейронов и приводит к прогрессирующей мышечной недостаточности, слабости, параличу, отсутствию дыхания и гибели больного. Вероятно, около 10 % случаев являются семейными формами и из них около 2-3% вызваны мутациями в гене, кодирующим Cu/Zn супероксид дисмутазу-1 (SOD-1), скорее вызывая токсическое gain-of-function, чем утрату каталитических функций. Точный патогенетический механизм этого заболевания неясен, но дисфункции двигательных нейронов и их гибель связаны с неправильной упаковкой белка, агрегацией, дефектным аксонным транспортом, митохондриальными дисфункциями, и эксайтотоксичностью из-за нарушенного реаптейка (reuptake – обратный захват) глутамата в глиальных клетках. Недавние исследования показали, что некоторые Cu/Zn SOD-1 мутации ведут к дестабилизации нормальных димеров фермента и способствуют агрегации, формируя амилоид или поры (pores) в зависимости от условий, но это не имеет сходства с семейной амилоидной нейропатией. Следовательно, стабилизация димеров может быть одним из методов терапевтического лечения.

Недавние данные по SOD-1 мутантным мышам показали, что гибель двигательных нейронов является не клеточной автономией, а зависит от окружающих клеток. Нейроны, которые экспрессируют мутантный SOD-1 белок, могут быть спасены соседними не-нейрональными клетками дикого типа.

Последние данные о спорадических ALS (которые составляют основную группу) обнаружили аномальное РНК редактирование в GluR2 субъединицах глутаматовых рецепторов, способствующих усиленному входу Ca2+ в нейроны. Этот механизм может вносить свой вклад в гибель нейронов. Это может иметь значение для терапии заболевания. Терапевтическими мишенями могут быть: снижение избыточно активного входа кальция в глутаматовых рецепторах или коррекция потенциально нарушенных РНК-редактирующих ферментов.

Conclusions

В данной работе авторы рассмотрели общие моменты для нескольких нейродегенеративных заболеваний. Медленно прогрессирующие нейродегенеративные болезни скорее всего не являются результатом единственного внезапного события. Скорее, это результат многоэтапного процесса, включающего средовые, эпигенетические и генетические события. Следовательно, следующее поколение лечебных препаратов будет сфокусировано на комбинированной терапии, когда вещества будут избирательно действовать на мишени, играющие решающую роль в этиологии этих заболеваний. Снижение груза белковой агрегации, оксидативного и нитросативного стресса, разрушения митохондрий, воспалительной реакции и накопления тяжелых металлов могут оказать положительный эффект при лечении этой группы нейродегенеративных болезней.

Molecular pathways to neurodegeneration Ella Bossy-Wetzel1, Robert Schwarzenbacher & Stuart A. Lipton Nature Medicine V.10. S2–S9 (2004)

Molecular pathways to neurodegeneration
Ella Bossy-Wetzel1, Robert Schwarzenbacher & Stuart A. Lipton
Nature Medicine V.10. S2–S9 (2004)