POMC | MC4R

Благодаря увеличению риска смертности и болезненности от гипертензии, сердечно-сосудистых болезней и диабета типа 2 ожирение становится главной проблемой современности. Ожирение является мультифакторным заболеванием, вызываемым взаимодействием генетических и средовых факторов. Меланокортин-ергический путь является центральным в гомостатическом регулировании аппетита и тучности. Известно, что генетические мутации в энергия-регулирующих рецепторах, а именно, в melanocortin-4 receptor (MC4R) участвуют в болезненных синдромах детского ожирения (1).

MC4R принадлежит к семейству 7 трансмембранных купированных с G белком рецепторов, которые взаимодействуют с рядом нейропептидов, происходящих в результате пост-трансляционного расщепления pro-opiomelanocortin (POMC) (Рис.). Расщепление про-гормона РОМС даёт нейропептиды adrenocorticotrophin (ACTN), β-endorphin и α-, β- и γ-melanocyte-stimulating hormones (MSHs). Хотя РОМС-производные пептиды разнообразны, функциональной основой MC4R ожирения является его взаимодействие с MSH.

MC4R является ключевым элементом в гипоталямическом контроле потребления пищи. Активация MC4R с помощью α-MSH ведет к снижению потребления пищи у мышей и людей. Мыши гомозиготные по мутации потери функции MC4R обнаруживали гиперфагию, ожирение и гиперинсулинемию, а гетерозиготы имели легкую степень ожирения (2). У людей MC4R контролирует поведение питания, а мутация сдвига рамки считывания в MC4R приводит к доминантной форме с ранним началом ожирения благодаря гаплонедостаточности (3). Дефицит MC4R характеризуется повышением массы тела и плотности минералов в костях, повышению линейного роста, гиперфагии и тяжелой гиперинсулинемии. 3-4% тяжелого ожирения у людей обусловлено мутациями в MC4R.

Упрощенная схема меланокортинергического пути. Лептинjv регулируемый pro-opiomelanocortin (POMC) расщепляется на нейропептиды adrenocorticotropin (ACTN), β-endorphin и α-, β- и γ-melanocyte-stimulating hormones (MSHs) в гипоталямусе. α-MSH действует на рецептор melanocortin-4, чтобы индуцировать снижение потребления пищи.

В работе Farooqi et al. рассмотрен клинический спектр мутаций в MC4R, характер наследования и корреляции между генотипом и фенотипом у 500 неродственных пробандов с тяжелой детской тучностью. Они выявили 21 мутацию у 29 из 500 пробандов (5.8%). Функциональный анализ мутантных рецепторов показал, что все мутации сдвига рамки считывания и часть миссенс мутаций приводят к полной потере функции, но некоторые миссенс мутации кодируют рецепторы с остаточной активностью. Субъекты с мутациями потери функции были более тучными.

MC4R мутации, идентифицированные у гетерозиготных пробандов с ранним началом тучности были полностью пенетрантными, гетерозиготы менее тучные, чем гомозиготные родственники. Это указывает на то, что ожирение, обусловленное мутациями MC4R ассоциировано с ко-доминатным способом наследования, это верно и для мышей.

Сравнение стандартных отклонений среднего body mass index (BMI) у 42 гетерозиготных и 9 гомозиготных субъектов показало, что в первый год жизни он выше на 80%. Ещё большим стандартное отклонение было по высоте детей с дефицитом MC4R. Увеличение массы тела было более высоким у MC4R-гомозигот по сравнению с носителями мутации. Драматичным было 3-кратное увеличение потребления энергии было у носителей мутации MC4R и их незатронутыми братьями-сестрами. Дети в возрасте 11-15 лет были менее гиперфагичными и ели меньше.

Эти наблюдения позволили сделать исследователям вывод, что ко-доминантно наследуемые мутации MC4R вызывают тяжелую тучность с ранним началом, гиперфагию, повышенную массу (исключая жир), повышенный линейный рост и тяжелую гиперинсулинемию.