Более 10 лет исследователи пытались найти связь между дегенерацией нейронов при б-ни Алцгеймера и видимыми большими, нерастворимыми амилоидными фибриллами — образующимися в результате само-ассоциации amyloid-β (Aβ) — которые являются патогенным признаком головного мозга пациентов с б-нью Alzheimer's. Растут доказательства, подтверждающие значительно меньшее значение hard-to-detect soluble накоплений Aβ в качестве повреждающего агента. Показано в Proceedings of the National Academy of Sciences, что головной мозг у пациентов с б-нью Alzheimer's содержит значительно более высокие количества растворимых Aβ олигомеров, чем в контроле.

Aβ | APP

Ансамбли олигомеров Aβ, которые являются пептидами в 42-аминокислоты, возникают из трансмембранного белка предшественника (amyloid precursor protein, APP), они являются нейролоически вредными (disruptive) в культуре клеток и in vivo, ингибируя долговременную potentiation в гиппокампе. Антитела к Aβ возвращают память у трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий APP (hAPP мышиная модель б-ни Alzheimer's) не устраняя отложения амилоидных фибрилл.

Чтобы идентифицировать в экстрактах головного мозга William Klein и др. создали ряд антител, избирательных для аггрегированных, но не мономерных Aβ. Эти антитела распознавали также и фибриллярные Aβ, но авт. продемонстрировали, что используемые растворимые фракции головного мозга независимы от фибрилл. Post-mortem экстракты, взятые из головного мозга от 5 пациентов с б-нью Alzheimer's, содержали в среднем в 12 раз более высокую концентрацию олигомеров Aβ по сравнению с контрольными субъектами. Хотя экстракты некоторых контрольных субъектов также содержали обнаружимые количества олигомеров, однако концентрации в экстрактах от пациентов с Алцгемера были всегда выше, напр., достигали 70-кратного увеличения в одном случае. Наиболее распространёнными олигомерными видами были 12-mer.

Изучали способ ассоциации олигомеров, происходящих из головного мозга, с нейронами. Одигомеры обнаруживали связанными с кластерами hippocampal и кортикальных культур, но не с нейронами мозжечка которые обычно не затрагиваются при б-ни Алцгеймера. Образование кластеров указывает на то, что олигомеры ведут себя как лиганды для дискретных молекулярных мишеней, идентифицированы мембранные белки двух размеров в качестве потенциальных партнёров для связывания.

Становится понятным отсутствие корреляции между уровнями нейрологических дефектов у пациентов (или hAPP мышей) и концентрацией фибриллярных бляшек в головном мозге. Полученные данные демонстрируют повреждающий потенциал Aβ олигомеров в экстрактах из post-mortem головного мозга пациентов с б-нью Alzheimer's.

Keith A. Vossel, Kai Zhang, Jens Brodbeck, Aaron C. Daub, Punita Sharma, Steven Finkbeiner, Bianxiao Cui, Lennart Mucke
Tau Reduction Prevents Aβ-Induced Defects in Axonal Transport
Science 2010: Vol. 330. no. 6001, p. 198
DOI: 10.1126/science.1194653

Amyloid-β (Aβ) пептиды, происходящие из белка амилоидного предшественника и ассоциированный с микротрубочками белок tau являются ключевыми патогенетическими факторами в болезни Alzheimer’s (AD). Как они нарушают познавательные функции неизвестно. Авт. оценивали эффект Aβ и tau на транспорт в аксонах митохондрий и neurotrophin рецептора TrkA, грузов. которые являются критическими для функционирования и жизнеспособности нейронов, и чьё распределение нарушается при AD. Aβ олигомеры быстро ингибируют транспорт в аксонах этих грузов в нейронах дикого типа. Снижение уровней tau предупреждает эти дефекты, не влияя на основной транспорт в нейронах. Т.о., Aβ нуждается в tau чтобы нарушать его транспорт в аксонах, а снижение tau защищает от Aβ-индуцированных дефектов транспорта в аксонах.