Посещений:
Остеопороз и ген Alox15
Klein, R. F. et al. Regulation of bone mass in mice by the lipoxygenase gene Alox15. Science 303, 229–232 (2004) | Article |  PubMed |  ISI  |  ChemPort

FURTHER READING
Goltzman, D. Discoveries, drugs and skeletal disorders. Nature Rev. Drug Discov. 1, 784–796 (2002) | Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort
A common misconception is that osteoporosis is a 'disease of old age'. In fact, the reduction in bone density that causes osteoporosis begins as early as 25, but because the loss is gradual and initially asymptomatic, this 'silent disease' often goes unnoticed until it reaches an advanced stage, when bones break or fracture. Lifestyle factors, such as poor diet, can contribute to the development of osteoporosis, but genetics also has an important role to play, and in a recent issue of Science, Robert Klein and colleagues describe how experiments in mice have uncovered a gene that could be relevant to human osteoporosis.
Чтобы идентифицировать гены, которые м. регулировать плотность кости исследователи обратили внимание на область хромосомы 11, которая связана с максимальными уровнями bone mineral density (BMD) у мышей. Сначала они разводили две линии мышей (DBA/2 (D2) и C57BL/6 (B6)), которые отличались по интересующей области хромосомы 11, и установили, что B6 мыши имеют более высокий пик BMD и повышенную устойчиваотсь кости, чем их D2 сибсы. Затем был использован анализ микромассивов для сравнение экспрессии генов у D2 и B6 мышей, и было установлено, чтоt Alox15 является единственным дифференциально экспрессирующимся геном внутри интересующей области. Фактически экспрессия Alox15 была почти в 20 раз выше у D2 мышей по сравнению с мышами B6.
Alox15 кодирует энзим 12/15-lipoxygenase (12/15-LO), которая превращает жирные кислоты в лиганды для peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ). Этот рецептор обнаружен на поверхности многих клеток, включая плюрипотентные стволовые клетки костного мозга, которые дают многие типы клеток, такие как адипоциты (джировые клетки) и остеобласты (кость-формирующие клетки). Т.к. активация PPAR-γ управляет дифференцировкой стволовых клеток костного мозгна в направлении жира, отклаыдываемого в месте образования кости, то Klein и др. предположили, что избыточная экспрессия 12/15-LO м. ограничивать BMD за счёт супрессии образования кости посредством активации PPAR-γ.
Чтобы подтвердить свою гипотезу in vivo, авт. показали, что плотность и усточивость кости увеличена у B6 12/15-LO нокаутных мышей по сравнению с B6 контролем. Кроме того, нокаут 12/15-LO восстанавливал D2 мышей из фенотипа с малой массой костиЮ ассоциированного с линией D2.
Чтобы посмотреть, м. ли ингибирование 12/15-LO восстанавливать кости с низкой плотностью, ассоциировнной с избыточной активностью гена Alox15 , авт. обрабатывали растущих B6 мышей, избыточно экспресирующих Alox15, специфическим 12/15-LO ингибитором PD146176, это улучшало и плотность кости и ее устойчивость по сравнению с контролем. Затем они использовали модельных крыс с дефицитом oestrogen, чтобы покоазать, что 12/15-LO ингибторы м. не только улучшать костную массу во время развития, но и устранять потерю кости, связанную с дефицитом эстрогена.
Авт. полагают, что эти находки имеют отношение к остеопорозу у людей особенно потому, что область хромосомы 17 человека, которая содержит гены, кодирующие 12-LO и 15-LO, уже связана с низкой плотностью кости. И если роль пути 12/15-LO в регуляции костной массы у людей будет подтверждена, то ингибиторы этих энзимов, которые уже разрабатываются по др. показаниям, включая атеросклероз, м. послужить хорошей стартовой точкой предупреждения прогрессирования остеопороза у людей.

Genetics of osteoporosis from genome-wide association studies: advances and challenges
J. Brent Richards, Hou-Feng Zheng, Tim D. Spector
Nature Reviews Genetics 13, 576-588 (August 2012) | doi:10.1038/nrg3228

Рисунки к статье

Остеопороз одно из наиболее распространенных и дорогостоящих заболеваний, увеличение показателя которого связано со старением нашей глобальной популяции. Клинически определяемые в основном благодаря изменениям в минеральной плотности остеопороз и связанные с ним переломы обнаруживают довольно высокую наследуемоть, это вызывает множество усилий по идентификации генетических детерминант этой болезни. Исследования геномных ассоциаций недавно предоставили информацию об аллельной архитектуре этого заболевания, идентифицировав 62 важных геномных локуса. Рассматриваются эти новые локусы, которые предоставляют возможность понять, как генетика остеопороза может выявить его патофизиологию, представляет лекарственные мишени и позволяет предсказать риск будущих переломов.
Сайт создан в системе uCoz