Посещений:
Аденоматозный Полипоз

Another gene to screen in polyposis disorders?
B Haigh
Clinical Genetics
Volume 64 Issue 6 Page 474  - December 2003



(Рис.1.)  |  Combining genetic testing with the clinical management of a myh/myh family.



Multiple colorectal adenomas, classical adenomatous polyposis and germline mutations in MYH
Sieber et al. (2003)
The New England Journal of Medicine 348: 1545-1548


Пациенты со множественными колоректальными аденомами обычно скринируются на изменения в зародышевой линии гена APC. Идентификация мутаций APC увеличивает шансы клинического лечения таких пациентов, так как риски и потенциальный успех разных режимов лечения таких пациентов хорошо известны. Но не все пациенты с множественными аденомами позитивны в отношении мутаций APC в зародышевой линии, превалирование аденом по всему органу у таких пациентов указывает на первичные нарушения зародышевой линии. Могут ли и др. гены участвовать в этом процессе? В 2002 была описана семья со множественными аденомами, но мутации APC не были обнаружены, были выявлены биаллельные мутации в гене MYH (1). Ген MYH участвует в base-excision-repair пути и действует, удаляя адениновые нуклеотиды, которые неправильно спариваются с oxidatively поврежденной формой гуаниного нуклеотида. Следствием дефективного пути base-excision-репарации является соматическое накопление G : C к T : A трансверсий в разных генах. Этот фундаментальный биологический дефект проявляется у затронутых индивидов потерей функции гена APC, ген APC становится ключевым геном-привратником ('gatekeeper') в эпителиальной ткани. Потеря функции APC открывает двери для инициации большого количества аденом, а следовательно, индивиды, гомозиготные по MYH д. иметь множественные аденомы. Если это действительно так, то скрининг по мутациям генов, участвующих в base-excision-repair пути м.б. ценным дополнением к генетическому скринингу по APC у пациентов и в семьях с множественными аденомами. Sieber et al. описывают результаты поиска мутаций MYH у пациентов с большим числом колоректальных аденом.
Пациенты с более, чем двумя аденомами colorectal традиционно подраздлялись на два фенотипа: со множественными (3-100) аденомами и с классическим аденоматозным полипозом (>1000 аденом). Индивиды м мутациями APC обычно имеют классический фенотип адематозного полипоза. Sieber et al. наблюдали 152 пациентов со множественными аденомами из Великобритании и 107 APC mutation-negative классическим аденоматозным полипозом из клиник Великобритании, Швейцарии, Финляндии, Португалии и Дании. Для выяснения несут ли такие пациенты мутации зародышевой линии по гену MYH, кодирующие области и exon-intron границы скринировали на single-strand conformation polymorphism (SSCP), а выборки, обнаруживающие сдвиги полос (band shifts) секвенировали.
Такой скрининг выявил биаллельные альтерации MYH у 6 пациентов со множественными аденомами (4%) и у 8 пациентов с классическим аденоматозным полипозом (7%). Идентифицировано несколько новых мутаций сдвига рамки считывания, маленьких in-frame дупликаций и не-консервативных missense изменений. Ранее описанные Y165C и G382D missense изменения представляют собой остальные альтерации. Ни один из 107 контрольных пациентов не имел биаллельных MYH мутаций, хотя изменения Y165C были выявлены у двух индивидов. Два др. гена, MTH1 и OGG1, также участвуют в том же самом пути репарации как и MYH1. Скрининг мутаций по этим генам с использованием SSCP не выявил очевидных патогенных биаллельных мутаций.
25 аденом от 3-х пациентов с биаллельными альтерациями MYH были изучены в отношении соматической инактивации гена APC. SSCP анализ наиболее часто затрагиваемой области гена APC (экзон 15) выявил изменения в одиночной опухоли от каждого пациента. Как и ожидалось, в клетках с дефектами эксцизионной репарации оснований все изменения были G : C в T : A трансверсиями. Напротив. скрининг аденом от пациентов, гетерозиготных по MYH альтерациям идентифицировал 2 изменения APC, ни одно из которых не было G : C в T : A трансверсией. Сравнение фенотипа индивидов с биаллельными альтерациями гена MYH с гетерозиготами и дикого типа индивидами не выявило достоверных отличий в патологии аденом, превалировании extra-colonic опухолей, по семейным историям или др. клиническим проявлениям. Исключение составлял ряд опухолей у пациентов со множественными аденомами и биаллельными MYH альтерациями, которые были больше, чем средние у MYH гетерозигот и у негативных по мутации MYH пациентов со множественными аденомами (медиана 55 против 4 и 7). Выявлена также тенденция для индивидов с биаллельными MYH мутациями попадать на умеренный конец спектра классического аденоматозного полипоза.
Итак, необходимо ли искать MYH мутации у страдающих? Целенаправленный скрининг MYH у индивидов со средей выраженностью полипоза (десятки или сотни полипов) и анамнезом, согласующимся с рецессивным наследованием множественных аденом, скорее всего м.б. выявлены биаллельные MYH мутации. Такие индивиды, однако, вряд ли будут исследоваться . пока у них не проявится болезнь, учитывая менее определенный анамнез в отношении рецессивного гена. Поэтому маловероятно, что они будут кандидатами для консервативного лечения, такого как colonoscopic polypectomy, которое м.б. предложено в качестве альтернативы colectomy у пациентов с ранним обнаружением легкого полипоза. Индивидами наиболее вероятными кандидатами для скрининга MYH м.б. братья-сёстры пробанда, соответствующего выше приведенным критериям (Рис. ). Единоутробные братья и сёстры, гетерозиготные или дикого типа в отношении MYH мутаций м.б. гарантированы, что они б. иметь тот же самый риск как и генеральная популяция и м. не исследоваться посторно. Сиблинги с биаллельными MYH мутациями д. постоянно наблюдаться врачами и средней выраженности фенотип, ожидаемый у таких индивидов, м. подкрепить решение о применении консервативного лечения ( colonoscopic polypectomy) скорее, чем colectomy.
Сайт создан в системе uCoz